非瓣膜性心房顫動腦栓塞早期抗凝的安全性與獲益*

黃國敏　黃丹丹　鄧耀芳　黃漢寧

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非瓣膜性心房顫動腦栓塞早期抗凝的安全性與獲益*

黃國敏①黃丹丹①鄧耀芳①黃漢寧①

【摘要】目的：探討非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者早期應用華法林抗凝的治療效果及安全性。方法：選取2014年4月-2015年6月本院收治的非瓣膜性心房顫動腦栓塞急性期患者100例作為研究對象，根據抗凝應用時間的不同分為對照組和觀察組，每組50例。對照組于起病后2周應用華法林抗凝，觀察組起病后立即應用華法林抗凝，比較兩組的出血轉化率、卒中復發率、并發癥發生情況、治療前后神經功能缺損NIHSS評分情況、改良mRS評分情況及6個月隨訪生存率。結果：治療后，兩組NIHSS 和mRS評分均較治療前降低，且觀察組優于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組卒中復發率為6.0%，腦栓塞復發率為4.0%，并發癥發生率為16.0%，分別低于對照組的18.0%、14.0%和34.0%，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組隨訪3個月的生存率為98.0%，高于對照組的84.0%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者早期應用華法林抗凝治療的臨床效果較好，安全性高，并發癥少，在降低出血風險的同時又可降低復發卒中的風險，對降低殘疾率及提高患者生活質量具有重要意義，值得臨床推廣。

【關鍵詞】非瓣膜性心房顫動腦栓塞；華法林；可行性

①廣東省高州市人民醫院廣東高州525200

First-author’s address：The People’s Hospital of Gaozhou City，Gaozhou 525200，China

心房顫動時心房可失去收縮能力，十分容易導致心房血栓的發生，從而誘發腦栓塞或其他外周血管栓塞等［1］。房顫是導致患者發生腦卒中的一個獨立危險因素，其導致的腦卒中具有較高的致殘率和死亡率，給患者及其家庭造成了沉重的負擔［2］。根據有關數據顯示，非瓣膜性心房顫動患者發生腦栓塞的機率是無房顫患者的5～7倍，尤其是對老年人群而言，每年發生血栓栓塞事件的風險高達23.5%，已經成為危害健康的嚴重慢性疾病之一［3-4］。臨床研究已證實采用華法林抗凝治療可使腦卒中的發生率下降68%，病死率下降33%，是治療房顫并發腦栓塞的首選藥物，但臨床對其是否可于早期應用仍存在一定的爭議［5-6］。故本研究選取100例患者作為研究對象，旨在探討早期應用華法林抗凝治療的效果及安全性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月-2015年6月本院收治的非瓣膜性心房顫動腦栓塞急性期患者100例作為研究對象，抗凝指征：通過房顫栓塞高危CHADS2-VASc評分系統對患者卒中風險進行評估，CHADS2評分＞1分者為中度及高度卒中危險，推薦口服抗凝藥［7］。采用HAS-BLED評分系統對患者的出血風險進行評分，0～2分表示出血低風險，評分≥3分者表示其出血風險較高。若其顱內出血危險較低而血栓危險極高者，可進行抗凝治療［8］。納入標準：（1）所有患者均符合中華醫學會第四屆全國腦血管學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》中關于心源性腦栓塞的相關診斷標準，并通過心臟聽診、心電圖表現明確診斷為心房纖維性顫動，且頭顱CT或MRI影像結果與臨床癥狀相符；（2）發病1周內于本院就診；（3）臨床資料完整，有抗凝指征；（4）自愿參與本次研究［9］。排除標準：（1）肝腎功能嚴重不全者；（2）存在出血傾向（血小板功能病、血小板減少、血友?。┱?；（3）高血壓不能有效控制、存在顱內出血傾向者（例如動脈瘤）；（4）中樞神經系統或眼部進行手術者；（5）風濕性心臟病、人工瓣膜置換或修補、感染性心內膜炎者；（6）癡呆、精神疾病等無法安全使用抗凝者［10］。根據抗凝應用時間的不同分為對照組和觀察組，每組50例。對照組男27例，女23例；年齡42～72歲，平均（53.2±5.2）歲；房顫病程3個月～5年，平均（3.2±2.3）年；合并高血壓者14例，糖尿病者25例，合并冠心病者11例。觀察組男28例，女22例；年齡41～73歲，平均（52.6±6.3）歲；房顫病程4個月～6年，平均病程（3.5±2.1）年；合并高血壓者15例，糖尿病者22例，合并冠心病者13例。兩組患者在年齡、性別、病程等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法觀察組于起病后立即給予華法林（芬蘭OrionCorporation，注冊證號：H20110108）口服抗凝；對照組于起病后2周左右接受華法林抗凝治療。兩組除應用時間不同外，其余均相同。華法林治療初始劑量為1～3mg，若初始劑量治療INR（國際標準化比值）檢測不達標時，可按照1.0～1.5mg/d的幅度逐漸遞增，并在此期間連續檢測患者INR值，直到將INR控制在2.0～3.0為止；若INR在此期間內穩定至少2d，此后可根據INR結果的穩定性，數天或1周檢測INR1次，可根據患者具體情況延長。當INR穩定之后，可每隔4周監測1次，穩定患者最長可3個月監測1次。若INR超過此區間范圍，可升高或降低原來劑量的5.0%～20.0%，華法林劑量調整后要密切監測INR，若INR一直穩定，或其偶爾波動幅度沒有超過2.0～3.0，其上下幅度在0.5左右，可不必調整劑量，酌情檢測INR。若患者在服用華法林期間有輕微的出血情況，而INR 在2.0～3.0時，不必停止或減少藥量，應尋找原因加強監測；若患者出現較為嚴重的出血情況時，可先停止用藥，輸入凝血酶原符合物，靜脈注射5～10mg維生素K1。對于心力衰竭、老年人、或正在服用增強華法林作用的藥物患者應采用更低劑量，如從＜1.5mg/d開始用藥，以確?；颊甙踩?。

1.3觀察指標觀察兩組的出血轉化率、卒中復發率、并發癥發生情況、治療前后神經功能缺損NIHSS的評分情況、改良mRS（致殘評分）評分情況，并在其出院后進行3個月的隨訪，觀察其生存情況［11］。其中，NIHSS評分量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥11項評價內容，每項內容的具體分值根據患者的臨床癥狀進行判定。mRS評分分為3個等級，0分：完全無癥狀；1分：有癥狀，但無明顯殘障；2分：輕度殘障，無法完成所有以前能獨立完成的活動，但能夠較好的處理個人事務，基本不需要他人的幫助；3分：中度殘疾，除行走外的活動需要協助；4分：重度殘疾，無法照顧自己，且不能獨立完成行走；5分：嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，需持續監護；6分：死亡。

1.4統計學處理采用SPSS15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用X2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后的NIHSS、mRS評分情況比較治療后，兩組NIHSS和mRS評分均較治療前降低，且觀察組優于對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2兩組患者出血轉化率和卒中、腦栓塞復發率比較觀察組出血性腦梗死的轉化率為4.0%，低于對照組的8.0%，但比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組卒中復發率為6.0%，腦栓塞復發率為4.0%，分別低于對照組的18.0%和14.0%，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1　兩組患者治療前后NIHSS、mRS評分情況比較（±s）　分

表1　兩組患者治療前后NIHSS、mRS評分情況比較（±s）　分

*與治療前比較，P＜0.05

mRS組別　NIHSS治療前　　治療后　　治療前　　治療后觀察組（n=50）11.23±2.11 3.45±1.21*　3.15±1.25　0.09±0.31*對照組（n=50）11.16±2.12 7.25±2.35*　3.51±1.35　1.35±0.75*t值　0.165　10.165　1.383　10.978 P值　0.8689　0.0000　0.1696　0.0000

表2　兩組患者出血轉化率和卒中、腦栓塞復發率比較　例（%）

2.3兩組患者并發癥發生情況比較觀察組并發癥發生率為16.0%，明顯低于對照組的34.0%，兩組比較差異有統計學意義（X2=4.276，P=0.0386），見表3。

表3　兩組患者并發癥發生情況比較　 　　　　　　　　　　　　　　　 　　例（%）

2.4兩組患者3個月生存率比較觀察組死亡1例，存活49例，生存率為98.0%；對照組死亡8例，存活42例，生存率為84.0%。觀察組生存率高于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3　結論

非瓣膜性心房顫動是臨床常見的一種慢性心律失常，其發生人群主要集中于老年人，該病的發生率隨年齡的增大而顯著上升，成為威脅人們健康及生命安全的主要慢性疾病之一［12］。大量研究表明，非瓣膜性心房顫動是造成患者發生心源性腦栓塞的主要原因之一，其每年卒中發生率可達2%～3%，約占栓塞性卒中的50%左右［13］。心房纖顫時左房停止收縮，血流速度變緩發生瘀滯，內皮損傷呈現一種高凝狀態，從而導致附壁血栓的形成，無規律的血流導致血栓脫落，形成栓子，栓子隨血流進入腦動脈而使血管阻塞，使腦組織因缺氧、缺血而發生局限性壞死，致使局灶性神經功能損傷［14-15］。目前，臨床針對房顫的治療是以控制心室率、預防腦血管事件的發生為目標。

華法林屬于維生素K拮抗藥，為雙香豆類口服制劑，該藥可以和維生素K進行羧化酶競爭，使維生素K不能參與凝血因子轉錄后的分子修飾，致使凝血因子前體不能有效轉化為活化的凝血因子，從而降低了機體血液中活化的凝血因子濃度，起到良好的抗栓效果［16-17］。文獻［18］報道，華法林對房顫進行治療后能夠有效將心房內附壁血栓溶解，將血漿中的纖維蛋白原、纖維蛋白水平等降低，達到較好的抗血栓效果。饒立新等［19］以120例非瓣膜性心房顫動患者作為研究對象，分別采用華法林和阿司匹林進行抗凝治療，結果發現采用華法林治療的患者其終點事件的發生率低于采用阿司匹林治療的患者，且在出血總發生率方面比較亦無統計學意義，他認為華法林較阿司匹林具有更可靠的抗栓效果，且具有較好的安全性。但在臨床應用時，由于華法林容易受藥物、飲食等眾多因素的影響，臨床對其有效性和安全性存在較大的擔心，使得華法林的臨床使用率較低，并且在心源性腦栓塞急性期時因容易發生出血性腦梗死，故臨床對何時為口服抗凝的最好時機尚未定論［20-22］。有學者認為腦梗死后出血性轉化主要發生于起病后12h～4d，因此認為可在發病后2～3d，待患者病情穩定后且排除顱內出血情況下開始華法林抗凝治療，從而可在發病后1周獲得較好療效，但近年來有學者提出早期抗凝治療并不會增加患者的出血風險［23-24］。本研究以100例非瓣膜性心房顫動合并腦栓塞者作為研究對象，分別于起病后、起病后2周進行抗凝治療，結果發現：治療后，觀察組NIHSS、mRS評分均優于對照組（P＜0.05），但觀察組出血性腦梗死的轉化率為4.0%，與對照組的8.0%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組卒中復發率為6.0%，腦栓塞復發率為4.0%，并發癥發生率為16.0%，明顯低于對照組的18.0%、14.0%和34.0%；隨訪3個月的生存率為98.0%，高于對照組的84.0%，說明非瓣膜性心房顫動合并腦栓塞患者早期應用抗凝治療并不會增加患者的出血風險，還可提高患者的生存率，減少卒中復發率，在很大程度上提高了患者的生存質量，這可能與早期應用華法林抗凝有助于改善預后有關。其作用可能同顱外深靜脈血栓形成口服華法林抗凝機制類似，既可有效防止血栓擴大，同時具有溶解血栓的作用，達到消除癥狀、預防血栓復發的目的，越早應用療效越好［25-26］。但是非瓣膜性心房顫動合并腦栓塞患者應用華法林抗凝治療時應密切監測INR，將其控制在2.0～3.0。治療時對于出現較為嚴重的出血者，可先停止用藥，輸入凝血酶原符合物逆轉抗凝，保障患者生命安全。本次研究存在一定的局限性，如樣本量較少、隨訪時間短等問題，因此臨床還需對早期應用抗凝的療效及安全性進行進一步研究。

綜上所述，非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者早期應用華法林抗凝治療的臨床效果較好，安全性高，并發癥少，降低了出血和卒中復發的風險，對減少殘疾率和提高患者生活質量具有重要意義，早期抗凝具有可行性，值得臨床推廣。

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The Safety and Benefit of Non Valvular Atrial Fibrillation Cerebral Embolism Early Anticoagulation

HUANG Guo-min，HUANG Dan-dan，DENG Yao-fang，et al.
Medical Innovation of China，2016，13（13）：032-035

【Abstract】Objective：Toinvestigatethecurativeeffectandsafetyofnonvalvularatrialfibrillationcerebral embolisminpatientswithearlyapplicationofWarfarin.Method：FromApril2014toJune2015，100casesofnon valvularatrialfibrillationcerebralembolismacuteperiodinourhospitalwereselectedastheresearchobjects，they weredividedintocontrolgroupandobservationgroupaccordingtothedifferenttimeofanticoagulation，eachgroup had50cases.ThecontrolgroupwasusedWarfarin2weeksafteronsetandobservationgroupwasimmediatelyused Warfarinafteronset.Thebleedingconversionrate，strokerecurrencerate，theincidenceofcomplications，before andaftertreatmentofneurologicalfunctionaldefectNIHSSscore，modifiedmRSscoreand6monthsfollow-up survivalrateoftwogroupswerecompared.Result：Aftertreatment，NIHSSandmRSscoresoftwogroupswere lowerthanbeforetreatment，andtheobservationgroupofthatwasbetterthancontrolgroup，thedifferenceswere statisticallysignificant（P＜0.05）.Therecurrencerateofstroke，cerebralembolismandthecomplicationrate ofobservationgroupwererespectively6.0%，4.0%and16.0%，whichlowerthanthecontrolgroupof18.0%，14.0%and34.0%，thedifferenceswerestatisticallysignificant（P＜0.05）.After3months，thesurvivalrateof observationgroupwas98.0%，higherthanthecontrolgroupof84.0%，thedifferencewasstatisticallysignificant （P＜0.05）.Conclusion：NonvalvularatrialfibrillationbrainembolismtreatwithWarfarinhasagoodclinical effect，notonlyhashighsafetyandlesscomplications，butalsocanreducetheriskofbleedingandrecurrent stroke，ithasimportantsignificancetoreducethedisabilityrateandimprovethequalityoflifeinpatients，itis worthyofclinicalpromotion.

【Key words】Nonvalvularatrialfibrillationcerebralembolism；Warfarin；Feasibility

*基金項目：茂名市科技計劃項目（20140330）

通信作者：黃國敏

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.13.009

收稿日期：（2015-12-09）（本文編輯：李穎）