歸脾膠囊聯合左甲狀腺素鈉對甲狀腺功能減退患者的臨床療效及安全性

樓益蘭，張燕玲，陳華

(1.蘭溪市中醫院 藥劑科，浙江 蘭溪 321100；2.蘭溪市中醫院 內分泌科，浙江 蘭溪 321100)

歸脾膠囊聯合左甲狀腺素鈉對甲狀腺功能減退患者的臨床療效及安全性

樓益蘭1Δ，張燕玲1，陳華2

(1.蘭溪市中醫院 藥劑科，浙江 蘭溪 321100；2.蘭溪市中醫院 內分泌科，浙江 蘭溪 321100)

目的 評價歸脾膠囊聯合左甲狀腺素鈉對甲狀腺功能減退患者的臨床療效及安全性。方法 選取2013年8月～2015年11月蘭溪市中醫院收治的114例甲狀腺功能減退患者，隨機分為對照組57例與試驗組57例。2組均給予常規治療以及對癥治療，對照組給予左甲狀腺素鈉片25 μg口服，1次/天，連續用藥2 w后根據患者病情增至50 μg。試驗組在對照組的基礎上給予歸脾膠囊1.2 g，3次/天。2組患者一個周期均為28 d，共治療6個周期。比較2組臨床療效、治療前后甲狀腺激素、脂代謝指標水平以及不良反應發生情況。結果 治療后，對照組臨床總有效率為78.95%，顯著低于試驗組的92.98%(P<0.05)。2 組治療后血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride ，TG)水平均顯著降低，且試驗組顯著小于對照組(P<0.05)；游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)水平均顯著升高，且試驗組顯著大于對照組(P<0.05)。對照組不良反應發生率為10.53%，試驗組為5.26%，差異無統計學意義。結論 左甲狀腺素鈉聯合歸脾膠囊治療甲狀腺功能減退患者的臨床療效顯著，安全性高。

左甲狀腺素鈉；歸脾膠囊；聯合；甲狀腺功能減退；臨床療效；安全性

甲狀腺功能減退是一種由于甲狀腺的病變導致促甲狀腺激素異常分泌的內分泌系統疾病，屬于全身性代謝綜合征，患者表現為輕度的認知障礙、嗜睡、疲乏以及記憶力減退等[1]，此外還出現口唇周圍以及手指足部末端麻木等癥狀，嚴重影響患者的日常生活，易導致精神萎靡，四肢抽搐，最終導致窒息，威脅患者生命。左甲狀腺素鈉是一種人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，臨床適用于先天性以及多種原因引起的甲狀腺功能減退癥的治療[2]。有研究證實，左甲狀腺素鈉對甲減患者能夠有效提高治療效果，改善患者各項指標水平[3]，不良反應較低。歸脾膠囊是一種常用中成藥，常用于治療心脾兩虛、氣短心悸、失眠多夢、頭昏頭暈、肢倦乏力以及食欲不振等。曾有研究證實，歸脾膠囊配合小劑量甲狀腺素針對輕微甲狀腺功能減退能夠改善患者臨床癥狀[4]，使促甲狀腺素水平降低。本研究選取114例甲狀腺功能減退患者，探究左甲狀腺素鈉聯合歸脾膠囊對甲狀腺功能減退患者臨床療效及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年8月～2015年11月蘭溪市中醫院收治的114例甲狀腺功能減退患者，隨機分為對照組與試驗組，2組患者各57例。114例患者中男性患者為48例，女性患者為66例。對照組患者年齡41～54歲，平均(49.9±5.54)歲，體質量64～78 kg，平均(65.8±7.08)kg。試驗組患者年齡43～57歲，平均(51.1±5.57)歲，體質量62～76 kg，平均(65.6±7.06)kg。本研究經本醫院醫學倫理委員會批準?；颊吆炇鹬橥鈺?。入選標準：診斷美國甲狀腺協會(American thyroid association，ATA)制定的甲狀腺功能減退癥的診療指南[5]，患者面部表情呆滯、聲音低沉、眼瞼下垂、體重增加、便秘、頭發稀疏、言語遲緩等癥狀和體征，心電圖、甲狀腺功能檢查等均證實為甲狀腺功能減退癥。排除標準：妊娠或哺乳期婦女，近期服用避孕藥、雌激素、降脂藥或β受體阻劑，急性感染，嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭，惡性腫瘤、癲癇等神經系統疾病，對本研究中使用藥物有過敏體質者。方案按前瞻性、隨機、對照臨床對照研究方法設計，采用雙盲法。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者入院后均行常規檢查，并完善患者資料，給予心理護理。營養膳食等常規治療，并進行給氧、輸液、控制感染、控制心力衰竭等對癥治療。對照組給予左甲狀腺素鈉片(德國Merck KGaA，批號：174091)25 μg口服，1次/天，連續用藥2 w后根據患者病情增至50 μg。試驗組在對照組的基礎上給予歸脾膠囊(安徽省先鋒制藥有限公司，批號：150103)72 g，3次/天。2組患者治療一個周期均為28 d，共治療6個周期。

1.2.2 觀察指標及療效判斷：治療6個月后，比較2組患者治療有效率。參考美國甲狀腺協會(ATA)制定的甲狀腺功能減退癥的診療指南[5]，臨床療效評價標準如下：顯效為治療后游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)以及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)恢復正常，患者嗜睡、納差以及少汗等癥狀均完全消失；有效為FT3、FT4以及TSH接近正常，患者生命體征及臨床癥狀均明顯改善；無效為臨床癥狀和體征無改善或加重，FT3、FT4以及TSH無明顯改變?？傆行?(顯效例數+有效例數)/本組患者例數×100%。

1.2.3 甲狀腺激素以及脂代謝指標水平檢測：治療前后，每次檢測采靜脈血5 mL，不抗凝，靜置后以2 000 r/min離心10 min，分離血清置于-20 ℃冰箱保存待測，應用全自動生化分析儀(德國羅氏診斷公司，Cobas e601)，采用酶聯免疫吸附劑測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法對患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride ，TG)水平進行檢測。FT3、FT4、TSH試劑盒(Roche Diagnostics GmbH 德國)；TC試劑盒(ELISA Kit，北京九強生物技術股份有限公司)；TG試劑盒(雙試劑GPO-PAP微板法)，來源于北京九強生物技術股份有限公司。嚴格遵照試劑盒說明進行操作。

1.2.4 安全性評價：2組不良反應評價參考《臨床藥物不良反應大典》[6]，觀察2組患者治療期間出現的惡心、嘔吐、腹瀉、失眠、嗜睡、心悸等不良反應的發生率，閉關進行記錄。

2 結果

2.1 2組一般資料的比較 2組患者的性別比例、年齡等一般資料情況比較差異無統計學意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general characteristics between two groups(±s)

2.2 2組臨床療效的比較 試驗組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.653，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者療效比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0. 05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組治療前后甲狀腺激素以及脂代謝指標水平比較 治療后，2組血清 TSH、TC、TG水平顯著低于治療前，且試驗組血清TSH、TC、TG水平顯著低于對照組(P<0.05)，血清FT3、FT4水平均顯著高于治療前，且試驗組治療后上述指標水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者甲狀腺激素以及脂代謝指標比較Tab.3 Comparison of thyroid hormone and lipid metabolism between two groups(±s)

*P<0.05和同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0. 05，與對照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.4 2組安全性評價的比較 試驗組出現1例頭痛，1例月經失調，1例心率失常，總不良反應發生率為5.26%(3/57)，對照組出現1例心絞痛、2例頭痛、1例興奮，2例心率失常，總不良反應發生率為10.53% (6/57)，2組不良反應比較差異無統計學意義。

3 討論

甲狀腺是機體內主要濃集并利用碘的內分泌腺體[7]，其分泌物具有調節糖、蛋白質以及脂肪代謝的作用，與神經、心血管以及消化系統之間共同維持機體的各項生理功能?，F今，甲狀腺疾病呈高發趨勢。統計學研究顯示，全球范圍內約有3億人患有甲狀腺疾病[8]，甲狀腺疾病已成為內分泌領域僅次于糖尿病的第二大疾病，嚴重威脅人類的正常生活以及身體健康。其中甲狀腺功能為高發疾病，據中華醫學會內分泌學分會公布的中國首次甲狀腺疾病流行病學調查結果顯示[9]，甲狀腺功能減退癥患病率顯著增加，本病的患病率高達，意味著全球每15個人中就有1人患有甲狀腺功能減退。甲狀腺功能降低使機體內各項功能無法正常進行，長期甲減易出現低血鈣癥狀，引起乏力、麻木以及功能喪失等，嚴重影響患者日常工作生活，并造成精神壓力。因此，甲狀腺功能減退的臨床診斷以及治療尤為關鍵。

甲減患者機體內甲狀腺激素嚴重缺乏[10]，機體代謝功能減弱，臨床需要進行需要長期甲減替代治療。甲狀腺素片提取自動物甲狀腺，通過直接補充的形式從而改善患者的甲狀腺功能，但其生物效應不穩定，長期服用不對患者心臟造成損害，僅應用低劑量進行治療。左旋甲狀腺素鈉藥物穩定性極佳，無抗原性，患者口服后于外周器官內轉化為T3，通過調節甲狀腺-垂體反饋機制進行甲狀腺功能減退治療[11]。祖國醫學認為，甲減屬于虛勞，其病因為勞倦過度、情志不和等，涉及肝、脾、腎三臟，其根源為精氣血虛衰[12]，臨床辨證以心脾兩虛證多見。歸脾膠囊是由黨參、白術、黃芪、茯苓、酸棗仁、龍眼肉等組成的中藥制劑，本方中黨參具有補脾益肺、養血生津的功效；白術能夠補脾益氣、利水潤燥、止汗；黃芪利水消腫、補氣升陽、脫毒生??；甘草益氣健脾、潤肺止咳、調和豬藥藥性。諸藥合用具有益氣健脾、養血安神的功效?，F代藥理學研究顯示，黨參、大棗以及黃芪等藥物能夠提高人體抗疲勞[13]能力，增加體力，黨參中的有效成分皂苷和黨參多糖[14]、白術中的有效成分蒼術醇以及甘草酸能夠提高機體免疫功能，增強造血功能。此外，甲減患者常出現少氣懶言、面色無華以及頭暈目眩等癥狀，歸脾膠囊中的當歸、黃芪配伍，能夠益氣補血、強壯體魄；龍眼補益心脾。黃芪、當歸等藥物能夠促進各類細胞生長、發育、成熟，通過多種途徑改善微血管病變[15]，從而緩解患者少氣懶言、面色無華以及頭暈目眩等癥狀。本研究顯示，左甲狀腺素鈉聯合歸脾膠囊組總有效率為92.98%，顯著高于對照組78.95%(P<0.05)，證實左甲狀腺素鈉聯合歸脾膠囊治療甲狀腺功能減退患者的臨床療效顯著，遠高于單用左甲狀腺素鈉，改善臨床癥狀。

甲狀腺功能減退患者由于長期的甲減導致脂質代謝紊亂體內蛋白脂酶(LPL)釋放，血清脂溶活性以及乳糜微粒的積聚的數量降低，發生氧化應激發應，LDL的氧化修飾增高，TC以及TG水平升高，內皮細胞分泌功能障礙[16]。促甲狀腺激素(TSH)是腺垂體分泌的促進甲狀腺的生長和機能的激素，增高提示原發性甲狀腺功能減退、伴有甲狀腺功能低下的橋本病等，減低提示垂體性甲狀腺功能低下[17]。FT4是甲狀腺濾泡細胞合成及分泌的主要甲狀腺激素；FT3是體內生物活性最高的甲狀腺激素，調節各組織器官的能量代謝活動，兩者水平降低提示甲狀腺機能減退，是直接反映甲狀腺功能狀態重要指標[18]。曾有研究顯示，FT3、FT4、TSH的聯合檢是較為準確的評價甲狀腺功能的手段[19]。

本研究通過對本院收治的114例甲狀腺功能減退患者的臨床療效、治療前后甲狀腺激素、脂代謝指標水平以及不良反應發生情況進行研究，證實了左甲狀腺素鈉聯合歸脾膠囊治療甲狀腺功能減退患者的臨床療效顯著，安全性高。下一步我們將進行藥理學方面研究。

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(編校：薛雪)

Clinical effect and safety of Guipi pills combined with levothyroxine sodium in hypothyroidism

LOU Yi-lan1Δ, ZHANG Yan-ling1, CHEN Hua2

(1.Department of Pharmacy, Lanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, Lanxi 321100, China; 2.Department of Endocrinology, Lanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, Lanxi 321100)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of levothyroxine sodium combined with Guipi pills in the treatment of hypothyroidism.MethodsA total of 114 cases from August 2013 to November 2015 in Lanxi Traditional Chinese Medicine Hospital with hypothyroidism were selected and randomly divided into control group and experiment group, 57 cases in each group. The patients in the both groups were given conventional treatment and symptomatic treatment. Patients in the control group were given levothyroxine sodium tablets 25 μg orally once a day, two weeks after continuous treatment according to the patient’s condition to 50 μg. Patients in the experiment group were given levothyroxine sodium tablets 25 μg orally once a day combined with Guipi pills 1.2g, three times a day. Two groups of patients a cycle of 28days, a total of 6 cycles of treatment. The clinical efficacy, thyroid hormone, lipid metabolic indexes and adverse drug reactions were compared between two groups.ResultsAfter treatment, the total effective rate of the control group was 78.95%, significantly lower than 92.98% of experimental group (P<0.05).The level of serum TSH, TC and TG were significantly decreased in two groups after treatment, and the experimental group was significantly lower than the control group(P<0.05); the levels of FT3 and FT4 were significantly increased, and the experimental group was significantly higher than the control group(P<0.05).The incidence of adverse reactions was 10.53% in the control group and 5.26% in the experimental group, the difference was not statistically significant.ConclusionLevothyroxine sodium combined with Guipi pills in the treatment of hypothyrosis was effective with high safety.

levothyroxine sodium; Guipi pills; combine; hypothyroidism; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.038

樓益蘭，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：laiminghuayn@163.com。

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