貝伐單抗聯合肝動脈化療栓塞術對36例晚期原發性肝癌生存預后的影響分析

曾筱怡+邱金寶+陳林

摘 要 目的：探討貝伐單抗聯合肝動脈化療栓塞術（TACE）治療晚期原發性肝癌的臨床療效及對生存預后的影響。方法：72例晚期原發性肝癌患者隨機分為對照組和觀察組各36例。對照組給予TACE治療，觀察組則給予動脈灌注貝伐單抗聯合TACE治療。比較兩組患者的臨床療效、不良反應、卡氏生存質量評分以及6、12個月生存率及治療前后血清甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）的水平。結果：觀察組治療后的總有效率（16.67%）和臨床獲益率（77.78%）顯著高于對照組的5.56%和55.56%（P<0.05）；觀察組患者治療后血清AFP （416.52±10.89） mg/L和CEA （254.57±50.72）mg/L水平顯著低于對照組的（468.34±11.89） mg/L和（314.56±69.84） mg/L （P<0.05）。觀察組治療后的KPS評分（76.86±6.75）分，顯著高于對照組的（72.79±5.83）分（P<0.05）；觀察組治療后6個月的生存率為91.67%，高于對照組的86.11% （P>0.05）。 觀察組治療后12個月的生存率為83.33%，顯著高于對照組的61.11% （P<0.05）；兩組患者發熱、腹痛、黑便、過敏反應和轉氨酶升高等不良反應的發生率均無統計學意義。結論：貝伐單抗聯合TACE治療晚期原發性肝癌可提高患者的生存質量，延長患者的生存時間，降低患者血清AFP和CEA的水平，療效確切，值得應用于臨床。

關鍵詞 貝伐單抗 肝動脈化療栓塞術 原發性肝癌 生存預后

中圖分類號：R979.19； R735.7 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533（2016）19-0020-04

clinical curative effect and survival prognosis of bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of 36 cases of advanced primary liver cancer*

CENG Xiaoyi**， QIU Jinbao， CHEN Li（Department of Oncology， The Second Hospital of Pingxiang City， Pingxiang 337000， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the clinical curative effect and survival prognosis of bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of advanced primary liver cancer. Methods： Seventy-two patients with advanced primary liver cancer were randomly divided into an observation group and a control group with 36 cases each. The control group was given TACE conventional treatment while the observation group was given arterial perfusion of bevacizumab besides TACE. The clinical efficacy， adverse reactions， Karnofsky score of quality of life （KPS）， 6 and 12 months survival rate， serum AFP （AFP） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels before and after treatment were compared between two groups. Results： The total effective rate and clinical benefit rate were significantly higher in the observation group（16.67% and 16.67%） than in the control group （5.56% and 55.56%） after treatment （P<0.05）. The serum AFP and CEA levels were significantly lower in the observation group [（416.52±10.89） mg/L and （254.57±50.72） mg/L] than in the control group[（468.34±11.89） mg/L and （314.56±69.84） mg/L] after treatment （P<0.05）. The KPS scores were significantly higher in the observation group than in the control group （76.86±6.75 vs 72.79±5.83） （P<0.05）. The survival rates were 91.67% in the observation group and 86.11% in the control group 6 months after treatment， which was higher in the observation but without any statistical significance （P>0.05）， however， those were significantly higher in the observation group than in the control group（83.33% vs 61.11%） 12 months after treatment （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions such as fever， abdominal pain， black stool， allergic reactions and the elevated transaminase between two groups. Conclusion： Bevacizumab combined with TACE for the treatment of patients with advanced primary liver cancer can improve the quality of survival， extend the survival time of patients， reduce the serum AFP and CEA levels with definite curative effect and worthy of further clinical promotion.

KEY WORDS bevacizumab； transcatheter arterial chemoembolization； primary liver cancer； survival prognosis

原發性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、預后差、生存率低等特點[1]。原發性肝癌發病隱匿，早期診斷不易發現，絕大多數患者確診時已到了中晚期。目前，肝動脈化療栓塞（TACE）是臨床用于治療不能手術切除原發性肝癌患者的首選方式，亦是治療晚期原發性肝癌患者的標準手段[2]。貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，能與血管內皮生長因子（VEGF）特異性結合，從而起到抑制腫瘤血管生成的作用[3]。本研究通過貝伐單抗和TACE的聯合應用，旨在探討其治療晚期原發性肝癌的臨床療效及對患者生存預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2015年1月我院收治的晚期原發性肝癌患者72例，根據隨機分組的方法分為對照組和觀察組各36例。對照組男24例， 女12例，年齡50～76歲，平均（62.81±3.21）歲，根據國際抗癌聯盟（UICC）的腫瘤分期（TNM）標準，Ⅲ期26例，Ⅳ期10例。觀察組男21例，女15例，年齡48～74歲，平均（63.08±3.06）歲，Ⅲ期28例，Ⅳ期8例。納入標準符合《原發性肝癌診療規范》的診斷標準[4] ：①病理學診斷明確，經細胞學或組織學證實是晚期原發性肝癌，且不能接受外科手術切除的患者；②TNM≥Ⅲ期的患者；③肝功能分級（Child-Pugh分級）為A級或B級，且體力狀況ECOG評分≤2分；④白細胞計數>4.0×109/L，血小板計數>100.0×109/L的患者；⑤卡氏（KPS）評分>50分的患者；⑥預計生存時間>3個月的患者。排除標準：①不符合TACE適應證的患者；②排除肝癌腦轉移或有嚴重腦疾病的患者；③排除精神異?；蛞缽男圆畹幕颊?；④排除合并其他惡性腫瘤的患者；⑤排除哺乳期或妊娠期的患者。兩組患者的性別、年齡、病程長短等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予TACE治療，即采用Seldinger穿刺法，在CT或X線的引導下進行股動脈穿刺，將導管穿刺至靶血管一級分支（肝總動脈、腸系膜上動脈），以明確腫瘤供血動脈和腫瘤病灶的性質、數目、大小等情況。經導管向腫瘤供血動脈注入100～120 mg奧沙利鉑（國藥準字H20123344，由山東羅欣藥業股份有限公司生產）、1.0 g 5-氟尿嘧啶（國藥準字H31020593，由上海旭東海普藥業有限公司生產）和適量的超液化碘油（由法國加柏公司生產）的混懸液。觀察組則在TACE治療前，經導管動脈灌注貝伐單抗（國藥準字B3002B028，由羅氏公司生產）5 mg/kg，療程為6周。

1.3 統計指標

①統計兩組患者的臨床療效和不良反應，并進行生存質量評分；②所有患者治療前后分別采取清晨靜脈血5 ml，不加抗凝劑，室溫放置1 h，離心10 min并取上清液。采用ELISA（ELISA試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供）法測定患者血清中AFP和CEA的水平；③治療 3、6個月后，對患者進行隨訪，并計算患者6、12個月生存率。

1.4 療效評定標準[5]

①完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；②部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上；③病情穩定（SD）：腫瘤體積縮小50%以下；④病情進展（PD）：腫瘤體積無變化或出現新病灶?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/病例總數×100%；臨床獲益率（CBR）=（CR+PR+SD）/病例總數×100%。

生存質量評分：治療后，根據KPS評分標準對兩組患者進行評分[6]，KPS評分越高，患者的生存質量越高。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件分析數據，兩組間定量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組治療后的總有效率和臨床獲益率分別為16.67%和77.78%，顯著高于對照組的5.56%和55.56%，兩組間差異有統計學意義（P<0.05，表1）。

2.2 兩組患者治療前后血清AFP和CEA水平的變化及生存質量評分

觀察組患者治療后血清AFP和CEA水平分別為（416.52±10.89） mg/L和（254.57±50.72）mg/L，顯著低于對照組的（468.34±11.89）mg/L和（314.56±69.84） mg/L，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療后的KPS評分為（76.86±6.75）分，顯著高于對照組的（72.79±5.83）分，兩組間差異有統計學意義（P<0.05，表2）。

2.3 兩組患者治療6、12個月后生存率比較

觀察組治療后6個月的生存率為91.67%，高于對照組的86.11%，但差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后12個月的生存率為83.33%，顯著高于對照組的61.11%，兩組間差異有統計學意義（P<0.05，表3）。

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者均未出現嚴重的不良反應，經對癥治療后，患者均得以痊愈，無病例退出。兩組患者發熱、腹痛、黑便、過敏反應和轉氨酶升高等不良反應的發生率均無統計學意義（P>0.05，表4）。

3 討論

TACE可明顯改善中晚期原發性肝癌患者的生存預后，已廣泛應用于臨床。研究顯示[7]，TACE可通過阻斷腫瘤供血動脈，減少腫瘤供血，從而抑制腫瘤細胞的生長增值，或是向血管內注射化療藥物，發揮直接殺死腫瘤細胞的作用。有研究亦顯示[8-9]，TACE可有效抑制腫瘤細胞的生長，明顯改善患者的生存預后，使晚期肝癌患者獲益。隨著TACE的應用，其不足之處也逐漸顯露，研究顯示[10]，TACE的療效不佳，反復多重治療后易導致腫瘤復發或轉移的情況。近年來研究表明[11-12]，貝伐單抗可聯合TACE用于中晚期原發性肝癌患者的治療，且效果確切。貝伐單抗是抑制腫瘤血管生成的藥物，可通過與VEGF特異性結合，從而抑制腫瘤內新生血管的形成和使異常血管正?；?。研究亦顯示[13]，貝伐單抗可阻斷VEGF對血管內皮細胞的作用，被動截除未成熟或滲漏的脈管，并主動地重塑剩余脈管，從而使異常血管趨于正常，而正常的血管可增加腫瘤化療藥物的敏感性。另外，貝伐單抗還可降低血管的通透性。

本研究結果顯示，貝伐單抗聯合TACE治療中晚期原發性肝癌患者的總有效率和臨床獲益率分別為16.67%和77.78%，均顯著高于僅進行TACE治療者，差異有統計學意義。其中的原因可能是，貝伐單抗的聯用可抑制腫瘤供血動脈栓塞后高表達狀態的VEGF，抑制腫瘤內新生血管的形成和使異常血管正?；?。而正?；难芸稍黾幽[瘤化療和放療的敏感性，從而增強了對腫瘤細胞的殺傷作用[17]。AFP是肝癌特異性腫瘤標志物，80%的肝癌患者血清AFP均具有不同程度的升高[18]。CEA是廣譜的腫瘤標志物，研究顯示[14]，CEA可作為評判腫瘤患者臨床療效和生存預后的一個重要指標。而本研究中觀察組患者治療后血清AFP和CEA的水平顯著降低，與對照組比較，差異有統計學意義。結果表明，貝伐單抗聯合TACE可通過抑制和殺死腫瘤細胞，從而減少AFP和CEA的表達。同時，結果也間接反映了貝伐單抗聯合TACE的臨床療效優于僅進行TACE治療者。觀察組患者治療后的KPS評分為（76.86±6.75）分，顯著高于對照組的（72.79±5.83）分，差異有統計學差異。觀察組治療后6個月的生存率為91.67%，高于對照組的86.11%，但差異無統計學意義，觀察組治療后12個月的生存率為83.33%，顯著高于對照組的61.11%，兩組間差異有統計學意義。結果表明，貝伐單抗聯合TACE可顯著提高患者的生存質量，延長患者的生存時間，對晚期原發性肝癌患者的治療有著重要的臨床意義。另外，兩組患者治療后不良反應發生率比較，差異無統計學意義。而對于不良反應，應給予對癥支持治療，降低其對患者機體造成的二次傷害，如治療后出現過敏反應的患者應及時給予糖皮質類激素治療。

綜上所述，貝伐單抗TACE治療晚期原發性肝癌可提高患者的生存質量，延長患者的生存時間，且還降低患者血清AFP和CEA的水平，療效確切，值得應用于臨床。

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