β地中海貧血引起的糖尿病1例并文獻復習

俞靈鶯++施鵬飛++傅曉丹+張楚

[摘要] 報告1例β地中海貧血造成鐵超載繼發血色病，血色病引起特殊類型糖尿病。本病江浙地區少見，復習相關文獻，以期提高對本病的識別與鑒別診斷能力，早期診斷、改善患者預后。

[關鍵詞] 糖尿??；血色??；地中海貧血；鐵超負荷

[中圖分類號] R556.61 [文獻標識碼] C [文章編號] 1673-9701（2016）23-0149-03

[Abstract] A case of specific type of diabetes due to hemochromatosis was presented and secondary to the beta-thalassemia after genic examination. The type of diabetes was rare in the areas of Jiangsu and Zhejiang. We reviewed the relate literatures，and then summarized the diagnosis，differential diagnosis and the treatment for the specific type of diabetes.

[Key words] Diabetes mellitus； Hemochromatosis； Thalassemia； Iron overload

地中海貧血造成鐵超載可繼發血色病，血色病累及胰腺引起的糖代謝紊亂是一種特殊類型糖尿病。本病江浙地區少見，本院新近診斷1例β地中海貧血引起血色病并糖尿?。╠iabetes mellitus，DM），結合文獻復習報道如下。

1 病例資料

患者男性，62歲。入院時間2015年10月30日，因“皮膚色素沉著1年余，乏力半年，加重1個月余”入院?；颊?年前無明顯誘因出現皮膚色素沉著，不伴瘙癢，無出血、瘀點瘀斑。無關節肌肉腫痛，無胸悶氣急、畏寒發熱，未診治。半年前起乏力，雙下肢浮腫。1個月前乏力、浮腫進行性加重，伴下肢麻木、皮膚鞏膜黃染，無頭暈頭痛，無黑朦暈厥，遂就診當地醫院，住院治療未好轉，乃轉診我院。起病以來，精神可，納差，睡眠一般。大便無殊，小便色黃偏紅，量如常。體重無明顯增減。既往否認糖尿病、高血壓、心肝肺和腎病史。無手術、中毒、輸血史。個人史：吸煙40余年，半包/d，已戒1個月余；飲酒40余年，白/啤酒，4～5兩/d?；橛窡o殊。家族中一女兒有小細胞低色素性貧血。

體格檢查：T 36.4℃，P 60次/min，R 19次/min，BP 125/65 mmHg，神志清，精神可，周身皮膚暗黑（圖1），頸軟，無抵抗，頸靜脈無充盈，肝頸返流征陰性。心肺聽診無殊。腹膨，叩診濁音，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下觸診不滿意。雙下肢浮腫。神經系統病理征未引出。

實驗室檢查 （外院）生化：谷丙轉氨酶（ALT）22 IU/L，谷草轉氨酶（AST）94 IU/L，谷氨酰氨基轉移酶（γGT）156 IU/L。血常規：血紅蛋白（Hb）79 g/L。（本院）生化：ALT 21U/L（9～50），AST 70U/L（15～40），白蛋白（ALB） 29.5 g/L（40.0～55.0），總膽紅素 162.1 μmol/L（3.4～20.5），葡萄糖（BG）11.36 mmol/L（3.9～6.1），肌酐79 μmol/L（41～111）。入院監測床邊手指血糖空腹（7.2～7.6） mmol/L，餐后2 h血糖（10.1～18.0） mmol/L。血常規：Hb 71g/L（130～175），紅細胞 2.68×1012/L（4.3～5.8），紅細胞壓積0.205（0.400～0.500），平均紅細胞體積76.4fl（82.0～100），平均血紅蛋白含量26.3 pg（27～34），平均血紅蛋白濃度344 g/L（316～354）；白細胞3.9×109/L（3.5～9.5），中性粒細胞49.1%（40.0～75.0），血小板 38×109/L（125～350）。凝血功能：凝血酶原時間20.7 sec（10.0～14.0），部分凝血活酶時間64.9 sec（24.0～40.0），凝血酶時間26.5 sec（14.0～21.0），纖維蛋白原0.92 g/L（2.00～4.00）。血清鐵（SF）29.4 μmol/L（12.5～32.2），轉鐵蛋白飽和度（TS）98%（20～55），鐵蛋白（FER）1546.3 μg/L（34.0～310.0）。骨髓細胞學：有核細胞增生活躍；粒系相對比下降，以晚幼、桿狀及分葉為主；紅系增生顯著（占42.5%），以中晚為主，可見嗜堿性點彩，成熟紅細胞大小不一，可見靶形紅細胞及嗜堿點彩紅細胞（圖2）；淋巴細胞占11.5%；全片共見51只巨核細胞，以顆粒型為主。β地中海貧血基因突變654雜合陽性。自身抗體、自身免疫肝病抗體、血管炎抗體及病毒性肝炎抗體均陰性。

輔助檢查：外院B超：肝回聲粗，脾腫大；腹腔積液。胃鏡：淺表萎縮性胃炎，門脈高壓性胃病，食道靜脈顯露。電子腸鏡：門脈高壓性腸病，結腸多發息肉。磁共振胰膽管成像：膽囊多發小結石伴慢性膽囊炎急性發作；肝脾輕度腫大伴含鐵血黃素沉積可能，血色??？本院肺CT：慢性支氣管炎、肺氣腫。超聲：后腹膜未見異?；芈晥F塊；雙側頸部、腋下、腹股溝多發淋巴結可及。肝臟磁共振（MRI）：肝、脾輕度腫大伴肝、脾信號普遍減低，肝臟為著，考慮含鐵血黃素沉積，血色病表現可符（圖3）。

診斷：1.β地中海貧血，繼發性血色病，特殊類型糖尿??；2.肝硬化，門脈高壓；3.膽囊多發結石膽囊炎。

2 討論

患者最初以發現血糖偏高就診當地醫院內分泌科，診斷為DM。因查體皮膚色素沉著，磁共振發現肝臟異常信號，擬診血色病并DM轉診我院。

血色病診斷依據：①皮膚色素沉著、肝硬化、性功能不全、心力衰竭、糖尿病、關節痛；②實驗室檢查 SF>32 μmmol/L、TS>62%、FER>500 μg/L、去鐵胺試驗陽性；③CT和MRI反映肝鐵含量增多；④臟器活檢含鐵血黃素沉積[1]。隨著基因檢測的出現以及MRI、CT對肝臟鐵質沉積診斷的優勢價值，肝臟活檢作用逐漸由診斷疾病轉向對已確診患者進行預后評價[2]。該患者病史特點：男性，62歲；皮膚色素沉著1年余；查體全身皮膚暗黑；實驗室檢查高血糖，SF 29.4 μmol/L，TS 98%，FER 1546.3 μg/L；Child-Pugh評分10分，肝功能B級；MRI：肝脾含鐵血黃素沉積表現，故符合血色病診斷。

廣義血色?。℉emochromatosis，HC）是指鐵過量沉積于肝臟、胰腺、心臟及其他實質器官，并對這些器官的結構和功能造成損害的疾病狀態。原發性血色病又稱遺傳性血色?。╤ereditary hemochromatosis，HH）是先天性鐵代謝異常造成上述結果的遺傳性疾病，按病因分類，90%以上由于第6號染色體血色病基因（HFE基因）突變，最常見 C282Y 錯義突變，純合子型；其次C282Y/H63D 雜合子型；少見非HFE，包括多種鐵調節基因，如鐵調素（HAMP）、血幼素（HJV或稱HFE2）、轉鐵蛋白受體2（TFR2）及膜轉鐵蛋白（FPN）等基因突變。繼發性血色病是由于其他疾病或治療措施導致體內鐵過度沉積[2]。研究最多的是地中海貧血，簡稱地貧，屬于珠蛋白基因缺陷所致遺傳病，主要分α地貧和β地貧。我國以南方兩廣地區攜帶為主，本地區少見。

本例患者病史另一重要特點是貧血，呈中度小細胞低色素性貧血，外周血涂片及骨髓細胞學檢查均可見靶形紅細胞、嗜堿點彩等特征性表現；其女兒也有小細胞性貧血；最后經基因診斷明確為β地中海貧血。

血色病與糖尿病 HH曾被描述為DM、肝硬化和皮膚色素沉著三聯征。近年一項報道HFE突變患者中DM患病率13%，IGT 15%，而野生型者DM未增加[3]。研究發現由于HH患者缺乏HFE蛋白，下調鐵調素，引起FPN表達增加、腸道鐵吸收不恰當增加[4]。HH小鼠模型顯示繼發于鐵超載引起的氧化應激導致胰島素分泌減少、β細胞凋亡增加[5]。

繼發性血色病地貧患者由于無效造血，一部分紅細胞未達到成熟即在骨髓內被破壞，外周病理性紅細胞大部分在脾臟或單核巨噬細胞系統中破壞，而體內2/3的鐵存在于血紅蛋白內，慢性溶血引起鐵負荷增加；長期慢性溶血、無效性紅細胞生成進一步加重貧血；同時本病下調鐵調素[6]基因引起小腸對鐵吸收增加，但生物利用度下降，造成鐵過度沉積。與HH不完全相同，地貧時胰島素抵抗更為顯著，伴隨胰島素分泌不足[7]。其中一個表現是高鐵飲食小鼠模型脂聯素水平顯著下降[8]。脂聯素是脂肪細胞分泌的脂肪因子，與增加胰島素敏感性相關，通過改善胰島素信號的傳遞促進肝臟和肌肉脂肪酸氧化[9]。一項大型研究顯示鐵蛋白水平與脂聯素負相關，與脂肪細胞胰島素抵抗相關[10]。

鐵超載與糖尿?。孩勹F沉積干擾肝臟、肌肉胰島素的利用。Cavallo-Perin等[11]研究顯示地貧患者體內鐵過載可能導致肝臟對胰島素敏感度降低。Tsuchiya等[12]實驗數據證實肝鐵過載的患者大部分出現胰島素抵抗。Moirand[13]在1997年提出“肝鐵超負荷-胰島素抵抗綜合征”，認為肝鐵超載患者絕大多數（95%）有胰島素抵抗表現的一種或多種肥胖、高脂血癥、糖代謝異常和高血壓。②鐵沉積引起胰腺中胰島素合成和分泌減少。Choi等[14]實驗顯示鐵過載引發胰島素蛋白表達下降，同時胰島素的合成也會下降。過量鐵可能通過胰島β細胞表面的二價金屬轉運體，使細胞產生氧化應激反應，造成胰島素分泌下降，導致高血糖的產生。體外研究，轉鐵蛋白受體、葡萄糖轉運子和胰島素樣生長因子均定位于細胞微粒體膜中。胰島素刺激葡萄糖轉運的同時可能伴隨轉鐵蛋白向細胞膜的再分布，從而介導細胞對鐵的攝取，致使細胞內鐵超負荷[15]。胰島素與鐵潛在的相互作用形成了惡性循環，加重胰島素抵抗和誘導糖尿病的發生。

本例患者起病時間短，入院1個月前診斷糖尿病，結合β地貧、血色病診斷明確，糖尿病病因繼發于血色病可符。此外酒精性肝病也可引起糖代謝紊亂，容易引起空腹低血糖、餐后高血糖，患者有嗜酒史，可加重糖代謝紊亂；由于患者MRI“黑肝”表現典型[16]，首先考慮血色病是其糖尿病的主要病因。

治療：①血色病早期治療可防止肝硬化。②早期發現。研究顯示減少鐵貯存可提高脂聯素水平并降低DM風險[17]。對癥狀、體征或家族史提示血色病的患者應進行鐵代謝和相關基因檢查；建議該患者女兒行鐵檢測和地貧基因檢測，以期早期干預，預防糖尿病等靶器官損害。③鐵過載治療，靜脈放血術，螯合劑。根據美國肝病學會2011血色病診療指南，對于紅細胞生成障礙綜合征或慢性溶血性貧血等鐵過度沉積的患者，建議給予甲磺酸去鐵胺（deferoxamine mesylate）或地拉羅司（deferasirox）等鐵螯合劑治療[18]；④糖尿病治療，鐵過載者驅鐵治療可改善胰島素抵抗和胰島細胞功能，2型DM模型放血治療或低鐵飲食可降低HbA1c[19-21]?；谝葝u素、C肽并非絕對缺乏，可根據病因給予胰島素或藥物降糖。

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（收稿日期：2016-05-12）