功能磁共振成像在輕度認知障礙患者中的應用研究進展

徐莉+林敏+錢琦+金平

[摘要] 輕度認知障礙是介于癡呆與正常的老年性腦部退化之間的一種類型，通常被認為是阿爾茨海默病的早期階段。由于輕度認知障礙與正常老年性腦部退化都存在記憶力減退，而目前評價輕度認知障礙的方法都有一定的主觀性，且受患者及診斷者自身因素影響較大。功能磁共振具有腦部功能成像及解剖成像的特點，能夠很好地顯示腦部的病理改變，可以通過測量相應病變區域治療前后的相關影像學數值改變，能為輕度認知障礙的患者診斷提供客觀的評價標準。

[關鍵詞] 輕度認知障礙；阿爾茨海默??；功能磁共振成像；早期診斷

[中圖分類號] R749.16；R445.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）23-0156-04

[Abstract] Mild cognitive impairment is a type of between dementia and normal age-related brain degeneration， is often thought of as the early stage of Alzheimers disease. Because the memory of mild cognitive impairment and normal age-related brain degeneration is loss， and the evaluation method of mild cognitive impairment have certain subjectivity， greatly influenced by patients and diagnose its own factors.fMRI has the characteristics of brain functional imaging and anatomical imaging， can display well pathological changes of the brain can be measured by corresponding numerical change lesion area of imaging before and after the treatment， to provide patients with mild cognitive impairment in the diagnosis of objective evaluation criteria.

[Key words] Mild cognitive impairment（MCI）； Alzheimers disease（AD）； Function magnetic resonance imaging （fMRI）； Early diagnosis

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI），這種疾病屬于癡呆與正常的老年性腦部退化之間的一種類型[1，2]。MCI患者存在記憶損害，但沒有其他認知功能損害，通常被認為是阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）的早期階段，且2/3的AD患者是由MCI轉變而來。隨著全球人口老齡化的進展，AD患者的發病率將不斷提高，因此早發現、早診斷、早治療對于改善老年人的生活質量有重要意義。由于MCI患者與正常老年人的腦部退化都能導致記憶力減退，因此診斷MCI很困難。目前診斷MCI通常采用Petersen等[3]提出的標準，然而該診斷標準較大的主觀性，缺少客觀的評價方法。功能磁共振成像（funtional magnetic resonance imaging，fMRI）誕生于上世紀90年代，廣義的定義主要包括三類技術：①腦血流測定技術；②腦代謝測定技術；③神經纖維示蹤技術。經過多年來不斷地臨床試驗和改進，目前fMRI既具有磁共振解剖成像的特點又具有功能成像的優勢，同時也具有較高的空間和時間分辨率，在對輕度認知障礙患者研究中展現出了極高的應用價值，可以為診斷MCI提供較為客觀的評價標準。

1 fMRI的成像原理

1.1 BOLD-fMRI的成像原理

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是由于神經元活動導致局部氧耗量和腦血流分布不一致所導致的局部磁場性質發生變化的原理。人體血液中的血紅蛋白可以分為兩種：含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白。人類機體中存在的血紅蛋白在含氧量出現變化時會產生不同的電磁信號，氧合血紅蛋白是抗磁性物質，對質子弛豫影響不大。去氧血紅蛋白屬順磁物質，可以造成磁場不均勻性增加，因此產生更多的矢相位，相應的收集到的T2信號就會減少，最終導致局部T2加權像信號減弱。當腦部神經發出指令時，神經元釋放神經遞質，從而引起神經電信號的傳遞，神經傳遞的信號會增加腦部供血，伴隨著腦部供血量的增加，機體內局部的去氧血紅蛋白的含量下降，最終體現出T2加權信號增強的結果。

BOLD-fMRI可分為任務相關fMRI（task-related fMRI）和靜息態fMRI（resting-state fMRI，RS-fMRI）。任務相關fMRI是在實驗者給予受試者某種特定實驗任務刺激，同時進行BOLD-fMRI信號采集，并分析受試者在任務狀態下各腦區的功能狀態，常見的任務刺激包括記憶、言語、計算、視覺及聽覺刺激等。靜息狀態下自發性血氧水平依賴（BOLD）信號具有低頻振動（low frequency fluctuations，LFFs）的特性，信號能夠反映自發性神經活動的現象，大腦的許多腦區都存在這種低頻波動，且功能相似的各腦區之間存在明顯的空間相關性即功能連接，人為將其分為多個網絡，其中最活躍的是默認模式網絡（default mode network， DMN），其在任務模式下是負激活的。

1.2 DTI的成像原理

擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的成像的物理基礎是分子的彌散運動以及彌散運動的方向依賴性。彌散的方式有兩種：一種是各向同性彌散，另一種是各向異性彌散。對于擴散的各向異性量化的指標，主要包括各向異性（fractional anisotropy，FA）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴散值（axial diffusivity，AD）等。人類的腦組織分為腦白質和腦灰質，其中腦白質具有較高的各向異性。腦組織中的軸突結構如果發生損傷或脫髓鞘改變時相應的各向異性就會生改變，這樣就可以通過上述指標進行測量，為白質結構的改變提供客觀的、量化的判斷依據。同時，Ramu等[4]利用DTI技術進行研究為中樞神經系統損傷后腦白質的病理學改變以及恢復情況提供確切的信息。另外，白質纖維束成像技術能夠實現用三維視角觀察神經纖維束的走行方向，同時也能夠對神經纖維束與腦部患病區域的聯系進行多方位檢查[5]。

1.3 ASL的成像原理

動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL），是一種利用動脈血中的水分子作為內源性示蹤劑，無創性的磁共振灌注成像檢查技術。目前國際上將ASL技術根據其原理分為連續式動脈自旋標記和脈沖式動脈自旋標記兩種，以及最近提出的一種偽連續式動脈自旋標記的模式[6]。ASL主要的量化指標為腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。

1.4 MRS的成像原理

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像技術是一種分子成像技術，利用磁共振現象和磁共振化學位移在體內非侵入性檢測的某些化合物，其可用于一個特定組織，通過某些化合物的代謝、生化和半定量分析來進行研究的方法。1H-MRS在人體內含量最大且核磁敏感性最高的物質，目前臨床用它的相關代謝產物來更多的反映活體組織代謝變化。1H-MRS在MCI及AD患者中的腦內的主要代謝產物有乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、肌醇（myo-inositol，MI）、膽堿（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）等。MCI及AD患者的MRS研究多集中于后扣帶回、海馬區、左側額葉等腦功能區，主要通過計算測量NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/MI等值反映MCI及AD的病理變化。

2 fMRI在輕度認知障礙患者中的應用

2.1 BOLD-fMRI在輕度認知障礙患者中的應用

Das SR等[7]設計了一組相關實驗，研究對象是MCI患者，對照組為正常老人。通過功能磁共振的成像對比發現，前、后內側顳葉的網絡的形成在不同程度上影響MCI的發病，這些網絡所限定的腦區皮質厚度在MCI患者中是變薄的。白靜等[8-9]通過比較MCI患者和正常老年人在磁共振上進行計算能力過程以及視空間功能中的掃描，發現MCI患者相應區域激活強度減弱，范圍減小，反應時間較正常組延遲，正確率降低，提示MCI患者計算功能及視空間功能已有損害。Jin等[10]應用獨立成分分析法（independent com-ponent analysis，ICA）的方法研究發現，腦部的神經網絡的連接功能出現改變早于大腦自身的退化是MCI早期患者的一項特點。Bai等[11]根據20個月的患者隨訪總結出，MCI患者的病程中伴隨著小腦功能的減退。Wang等[12]發現，DMN內多個腦區隨著MCI病程的延長其功能也有著退行性變化。

2.2 DTI在輕度認知障礙患者中的應用

Mielke等[13]在長達兩年半的跟蹤實驗中，發現26%的MCI患者在疾病進行期會逐漸轉變為AD，而患者的海馬區及海馬下游腦區的DTI值在MCI的疾病進展中有異常變化。郭龍軍等[14]對45例AD患者及MCI患者進行對比發現，兩側的海馬旁回、下額枕束、下縱束及扣帶回的FA值均顯著減低，MD值顯著升高，說明DTI技術能夠檢測出AD患者及MCI患者之間的腦白質結構的不同，可以作為兩者鑒別的指標。Nishioka等[15]通過DTI技術對比AD患者MCI患者和正常人發現，AD患者MCI患者中出現了腦白質損傷的胼胝體變化，并且延伸到視覺系統，從而導致視覺障礙。而AD患者中視神經的各向異性（FA）減低，總擴散值及徑向擴散值上升。

2.3 ASL在輕度認知障礙患者中的應用

Binnewijzend等[16]研究顯示，MCI患者在楔前葉、頂葉、枕葉腦血流量（CBF）明顯減低，提示3D偽連ASL的數據能夠提示出患者腦部供血的異常情況。Mak等[17]在AD患者與正常老年人通過腦血流量（CBF）來反映從正常人群發展為MCI直至AD的過程。Ding等[18]通過對比正常老年人、AD患者、MCI患者發現，MCI患者的雙側額葉及右側顳葉硬膜下區CBF值升高。MCI患者和AD患者比較，右側邊緣葉及基底節區的CBF升高，而左內側額葉、頂葉皮層以及左前扣帶回的CBF值降低。MCI患者與正常老年人相比，左側枕葉、雙側顳葉皮層的血流量減少。

2.4 MRS在輕度認知障礙患者中的應用

Zhang等[19]在18個月跟蹤研究發現，MCI患者的后扣帶回的NAA/Cr值可以預測MCI轉化為AD。Kantarci等[20]也有相似的發現。而海馬區NAA/Cr降低反映了海馬體積萎縮的情況，兩者結合可提高對MCI診斷的準確性[21]。張全貴[22]指出AD患者MRS最主要的變化是主要是NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr的比值，其中后兩者的比值是降低的，而前者是增高的。隨著病情的進展，海馬區及后扣帶回的NAA/MI值逐漸減小，MI/Cr值逐漸增大，且后扣帶回NAA/MI數值較海馬區的數值減少明顯[23]。多個研究顯示MCI患者海馬區的MI/Cr值在NAA/Cr降低之前是升高的[24-26]。Kantarci等[27]的研究顯示海馬區MI/Cr的升高與NAA/Cr的降低分別提示早期和晚期的AD。

磁共振腦功能成像技術目前在MCI及AD的診斷中已廣泛開展，將多種fMRI技術聯合起來應用于MCI及AD的診斷中已經成為趨勢。對于MCI及AD患者，BOLD-fMRI能準確地判斷病變部位，尤其是用于判斷病變周圍腦功能情況；DTI目前顯示腦白質纖維束是否完整和方向性唯一非侵入性方法，并反映和了解腦部解剖及連接；ASL技術主要應用于評估腦血流灌注，從而提示腦組織低灌注區或無灌注區，正確評估局部血流動力學變化；MRS主要是在活體組織進行特定組織的化學物進行定量分析，從而反映腦部病情變化及嚴重程度。BOLD-fMRI與DTI、ASL、MRS在MCI患者診斷的聯合應用，為診斷MCI患者的評價提供了較為可靠的可視化及可量化依據，對臨床治療方案及減少MCI向AD的轉化的具有較大的指導和應用價值。

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（收稿日期：2016-03-07）