霉酚酸酯治療糖尿病腎病的研究進展

楊花，王妍春，廣東藥科大學，廣東廣州50006；中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院，廣東廣州5000

霉酚酸酯治療糖尿病腎病的研究進展

楊花1，王妍春1，21廣東藥科大學，廣東廣州510006；2中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院，廣東廣州510010

糖尿病腎病是糖尿病代謝異常引起的腎臟疾病，是全身微血管病的一部分，也是許多發展中國家終末期腎病的常見病因。近些年來，伴隨著各項醫療技術的發展，有效控制了許多疾病，但是糖尿病腎病這種疾病仍舊尚未得到有效治療，與其相關的發病率和死亡率有逐年上升的趨勢。目前，相關研究發現，新型免疫抑制劑霉酚酸酯對糖尿病腎病具有一定的治療作用。本文就新型免疫抑制劑霉酚酸酯對糖尿病腎病治療的研究進展作一綜述。

糖尿病腎??；霉酚酸酯；免疫抑制劑；研究進展

隨著許多發展中國家人民生活水平的全面提高、人口的老齡化和生活方式的改變，糖尿病的患病率在全球正逐年增加，糖尿病腎病的發病率也日趨增高，正成為發展中國家終末期腎病的主要病因之一。研究表明，隨著全球糖尿病腎病發病率及其治療所需費用的不斷增長，預計十年后，全世界治療糖尿病的費用將達380百萬美元［1］。因此研究和探討糖尿病腎病的發病機制，尋找有效的診斷和防治措施，具有跨時代的意義。

目前糖尿病腎病確切的發病機制并不完全清楚。以往將其歸因于代謝異常和血流動力學及其相互作用［2］，目前研究發現，糖尿病腎病是由包括遺傳和環境在內的多因素相互作用引起的一系列復雜的病理生理變化結果［3-4］。越來越多的臨床試驗和動物實驗資料均表明糖尿病腎病往往存在炎癥細胞浸潤和細胞因子、炎癥介質水平上升，為抗炎治療在糖尿病腎病中的應用提供了理論依據和新的突破口［5-6］。

新一代高效型免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）目前已廣泛應用于臨床，MMF能有效地抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的分裂和增殖［7］，并能抑制異種抗原所誘導的細胞毒性T細胞的形成，另外MMF可降低細胞核因（NF-κB）的活性，從而抑制多種炎癥介質和細胞因子的釋放，使炎癥得以控制［8］。MMF在多種腎臟疾病研究方面取得了重大進展，例如IgA腎病、狼瘡腎炎、腎間質纖維化、腎病綜合征等［9-10］。本文就MMF治療糖尿病腎病的研究進展作一綜述。

1　霉酚酸酯的特性與優點

MMF是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物，現通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉CellCept）。在體內脫脂化后形成具有免疫抑制活性的代謝產物MPA，MPA通過抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關鍵限速酶—次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（IMPDH），使鳥嘌呤核苷酸合成減少，因此能選擇性抑制T、B淋巴細胞的分裂、增殖和功能［7］。MPA也可以降低淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞聚集在慢性炎癥部位；另外降低NF-κB的活性，從而抑制多種炎癥介質和炎癥因子的釋放，使炎癥得以抑制［8］。而且與糖皮質激素、環磷酰胺等免疫抑制藥物相比，MMF對腎臟、肝臟等造成的毒副作用非常小。MMF的這些特性和優點使其廣泛應用于臨床。

2　糖尿病腎病的免疫抑制治療

目前，糖尿病腎病的治療強調一體化綜合治療的原則，概括起來有以下幾個方面：嚴格控制血糖、血壓、逆轉胰島素抵抗、減少蛋白尿、糾正脂質代謝紊亂、抑制腎素-血管緊張素系統、保護腎功能和積極防治并發癥。雖然以上措施可以減少蛋白尿的增加、減緩腎功能減退和降低病死率，但尚沒有有效的治療措施能夠預防糖尿病腎病的發生。發現新的治療靶點和治療措施干預糖尿病腎病的發病機制有重要的臨床和現實意義。近年來，越來越多的國內外研究［11-14］表明炎癥過程是糖尿病腎病發生發展的重要機制之一，抗炎治療也成為目前糖尿病腎病治療領域的熱點。通過干預各種炎癥介質和細胞因子治療糖尿病腎病已成為醫學領域的熱點，尤其是新型免疫抑制劑MMF的應用受到越來越多的關注和重視。

MMF作為一種新型、高效的免疫抑制劑已廣泛應用于腎移植領域，近年來，隨著不斷深入研究其藥理作用，MMF正逐歩被應用于非移植腎臟疾病。

3　霉酚酸酯治療糖尿病腎病的研究進展

3.1研究進展

申鵬霄等［15］將MMF灌胃入糖尿病腎病大鼠體內，結果發現MMF治療組與糖尿病腎病模型組相比24 h尿蛋白水平、血糖、血肌酐、胱抑素C水平明顯降低，表明MMF對糖尿病腎病有一定的治療作用。Zhang等［16］研究也證實，MMF能減緩腎小球硬化、減輕腎臟肥大、減少系膜基質及基底膜厚度，改善大鼠糖尿病腎病的腎臟損害。王明生［17］的研究證明用苯那普利和MMF與單用苯那普利治療糖尿病腎病患者相比平均動脈壓、尿白蛋白排泄率、內生肌酐清除率、血清肌酐降低明顯，尤其是尿白蛋白排泄率降低明顯，證明了MMF的安全性和臨床可行性。以上學者的研究結果均證明了MMF可以治療糖尿病腎病。

3.2霉酚酸酯對糖尿病腎病的保護機制

目前MMF治療糖尿病腎病的具體機制尚不明確，但經過歸納國內外相關報道和研究結果，可以將MMF治療糖尿病腎病的機制歸納為以下幾點：（1）抑制T、B淋巴細胞的分裂和增殖［7］，減少淋巴細胞在腎臟的浸潤，減輕腎臟局部的炎癥反應；（2）抑制血管平滑肌單核細胞和系膜細胞增殖。系膜細胞是產生ECM的主要細胞，因此系膜細胞被抑制后ECM沉積減少，從而可以減少腎小球硬化和間腎質纖維化的程度［18］；（3）減少成纖維細胞和單核巨噬細胞浸潤。Zhang等［19］的研究顯示，MMF可減少腎間質成纖維細胞的活化、單核巨噬細胞浸潤和膠原沉積，延緩腎纖維化的進展；（4）減輕足細胞損傷。Zhang等［16］研究證實，MMF能通過減輕足細胞損傷，減輕腎小球硬化，減輕腎臟肥大、減少系膜基質及基底膜厚度，改善大鼠糖尿病腎??；（5）減少一氧化氮合成。MPA能使四氫生物蝶呤合成減少，進而使一氧化氮合酶及一氧化氮合成受抑，使活化的巨噬細胞合成一氧化氮和過氧化亞酸鹽受抑，減輕由氧化應激引起的腎臟損害［20］；（6）降低NF-κB的活性，從而抑制炎癥介質和細胞因子的釋放，使炎癥得以抑制［8］。

4　霉酚酸酯治療其他類型腎病疾病的研究現狀

Luo等［21］建立大鼠慢性移植腎病模型并隨機分成三組，證明MMF組與安慰劑組和他克莫司組相比，可以改善移植腎的功能和結構，減少纖維化相關基因的表達，減慢腎間質纖維化進程，從而有效減緩慢性移植腎病的進展。Ginzler等［22］進行的隨機對照試驗納入了140名重型狼瘡性腎炎（LN）患者，分別給予MMF或靜脈環磷酰胺（CTX）沖擊治療進行誘導緩解24周，結果顯示MMF治療組比CTX組有更高的緩解率，而且CTX組出現感染等不良反應的比率顯著高于MMF組。劉麗紅［23］將46名原發難治性腎病綜合征患者隨機分為兩組，分別給予MMF或CTX治療，結果顯示MMF組的改善情況優于CTX組，而且CTX組出現胃部不適等不良反應的比率顯著高于MMF組。

5　小結

綜上所述，霉酚酸酯可能成為糖尿病腎臟疾病治療中新的策略和靶點，在糖尿病腎病的臨床治療中有一定的應用前景，但其不良反應及劑量與時效的選擇、治療糖尿病腎病的具體機制仍有待進一步深入研究和探討，以期為未來應用于臨床提供可靠依據。

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The progress in research of mycophenolate mofetil in treatment of diabetic kidney disease

YANG Hua1，WANG Yanchun1，21Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China

Diabetic kidney disease（DKD）is a kidney disease caused by metabolic abnormalities，with is a part of systemic microangiopathy，and also the common causes for end stage renal disease（ESRD）in many developing countries.With the develop-ment of medical treatment technique，lots of diseases have been controlled effectively in recent years.However，no effective therapy modes have been created to DKD，which keeps unimproved death rate and increased attack rate year by year. At present，the curative effect of Mycophenolate mofetil（MMF），a new type of immunosuppressant，on DKD has been reported by researchers.This paper reviews the progress in research of MMF in treatment of Diabetic kidney disease.

diabetic kidney disease；mycophenolate mofetil；immunosuppressant；research progress

2016-03-14

楊花，E-mail:15515259275@163.com

王妍春，博士，副主任醫師，E-mail:gz623@163.com