子宮壁的力學特性及調節機制

郭培奮，劉芳，王彩霞武警廣東省總隊醫院婦產科，內三科，廣東廣州50507

子宮壁的力學特性及調節機制

郭培奮1，劉芳2，王彩霞1
武警廣東省總隊醫院1婦產科，2內三科，廣東廣州510507

目的子宮壁的力學特征包括子宮收縮與子宮壁抗張兩個方面。子宮收縮導致子宮肌纖維形態、細胞外基質成分（ECM）以及子宮壁厚度的變化，難產或子宮瘢痕存在時，可能導致子宮壁破裂。研究表明，分娩史、難產史、剖宮產史均使子宮壁抗拉強度、剛度、應力松馳與蠕變等力學特征發生變化，其機制涉及子宮肌纖維與膠原纖維空間排列的變化、ECM中彈性成分與黏性分子（硫酸糖氨多糖等）量的改變，以及多種細胞膜離子通道的參與。

子宮壁；力學特性；應力松馳

子宮在妊娠期間拉伸以適應胎兒的增大，并維持靜息狀態直至妊娠足月或臨產。子宮壁結構的異常（如手術瘢痕、發育異常），或收縮失調節（如高張不協調性收縮），可能導致妊娠期或產時子宮壁破裂。因而，研究子宮壁的力學特征與調節機制，預測瘢痕子宮妊娠期間及產時的破裂風險，對于臨床有重要價值。子宮壁的力學特性包括子宮肌的收縮與子宮壁的抗張2個方面，這兩方面相互影響，如子宮收縮后局部明顯增厚，其剛度（硬度）增加［1］；收縮過程中，子宮外肌層順應性更強。本文擬對這方面進行綜述。

1　生物材料的力學指標

向相反方向牽拉子宮壁試樣，直至不能回復到原來的形態。隨著牽拉載荷的增大，組織塊發生彈性變形（外力撤銷后可以恢復原來形狀）和塑性變形（外力撤銷后，不能恢復原來形狀）的兩種變形，甚至組織部分或完全斷裂。此過程中，涉及以下幾個力學概念。（1）強度：指試樣破壞前承受的拉力，計算方法是用載荷（F）除以初始橫截面積（A）；（2）應力（σ）：是均勻作用在橫截面積A上的力F與A的比值，計算方法與強度相同，單位是帕斯卡（Pa）；（3）應變（ε）：是樣品的變形量△L與初始長度L0的比值，物理意義是樣品受外力作用后產生變形的能力；拉伸矩狀試樣時，應變包括縱向線應變與橫向線應變。拉伸試驗中，還常用“伸長比（=（L0+△L）/L0）”計量拉伸變形［2］。

反應生物組織的力學指標有：（1）屈服強度，材料失去抵抗變形的能力，稱為屈服；載荷超過彈性變形極限［2］后，試樣進入屈服階段，此時除彈性變形外，還發生塑性變形。屈服階段的最小、最大應力分別稱為下屈服點和上屈服點；下屈服點又稱為起始點，數值較為穩定，常以它作為材料抗力的指標，稱為屈服強度或屈服點（YP）；（2）抗拉強度，經過屈服階段后，組織繼續被拉伸，其橫截面逐漸縮小直至斷裂，記作斷裂點（BP），常用BP代表抗拉強度；但有些材料發生破裂時，其負荷并非最大；（3）剛度，具有足夠的剛度是物體保持一定形狀的必要條件，應力與應變的比值越大，材料的剛度越高［3］。

生物組織具有粘彈性。短時間內發生應變，并保持應變程度不變（如伸長），應力隨時間減小的現象稱為應力松弛，應力松馳反應材料的靜態粘彈性。保持應力不變，應變隨時間增大的現象稱為蠕變，反映組織的尺寸穩定性和長期負載能力。剛度、伸長比及上述指標等，可以用來衡量子宮組織在收縮、拉伸等過程中生物力學特性。

2　子宮壁的力學特性

2.1孕期及產時子宮壁長度與厚度的變化

對應于試樣的縱向線應變與橫向線應變，子宮壁的長度與厚度的變化，可直觀地理解子宮壁的力學特性的變化。人子宮肌層非孕時厚約8 mm，孕期子宮平滑肌細胞增殖與肥大，使得子宮壁稍增厚。我國婦產科第八版教材描述，中孕期子宮厚度為20～25 mm［4-5］，較國外報道更為可信。Durnwald等［5］還發現，晚孕期開始時，子宮壁厚度開始減少，減少最明顯的部位是宮底與子宮下段，大約減少1/3。這兩個部位厚度的減少，可能與宮底肌瘤剔除、宮角妊娠術后再孕期間，該部位易發生自發破裂有關。

分娩發動后，子宮下段拉長、變薄的同時，宮體平滑肌縮復、增厚，在子宮前壁與子宮下段交界處，厚度變化最明顯，甚至可達3 mm以上，表現為生理性子宮縮復環。判斷縮復環的位置及子宮壁各部位厚度，可能有助于了解子宮下段的抗拉強度［6］。

Buhimschi等［4］用超聲監測產時子宮各部位厚度。發現子宮體肌層厚度，宮口＞4 cm時，較臨產前薄，如前壁中部（5.8±0.3 mm vs 8.8±0.5 mm）；S頭+3時，子宮前壁與宮底肌層厚度分別為13.0±0.6 mm與10.6±1.6 mm；提示子宮底與體壁厚度的增加，與子宮底與體部收縮力量的增加相一致。拉伸矩狀試件時，縱向線應變為正值，橫向線應變為負值；而子宮壁的不同部位，被拉長的同時厚度亦可能增加，即橫向應變亦為正值，提示子宮壁平滑肌具有特殊的力學特性。

剖宮產術后再孕期間，人們常通過超聲測量子宮下段厚度與結構，以評估子宮下段能否耐受繼續妊娠或試產產生的拉伸載荷。這方面的研究相當多，但結果并不一致［4，6］。無剖宮產史者，孕周與下段厚度負相關，子宮下段厚度明顯厚薄于有剖宮產史者（5.9±2.0 mm vs 4.6±2.0 mm）［8］，這些與我國學者的發現一致［5］。產次、剖宮產次數與下段厚度無相關；只有孕周及剖宮產史與LUS厚度相關：每增加1周，LUS厚度減少0.13 mm［7］。臨產與否不影響LUS的厚度：膀胱反折以上（臨產前4.7±0.5 mm vs產時4.7±0.4 mm）；膀胱反折以下（臨產前5.1±0.7 mm vs產時4.3±0.2 mm）［9］。

2.2子宮壁力學特性變化

產程中子宮收縮會改變子宮壁的力學特征。獲得經歷分娩與無分娩史的兔子宮壁組織，進行拉伸實驗，組織剛度分別為0.95 MPa與0.65 Mpa；最大伸長比分別為1.1和1.2。分娩組子宮應變＜9%、未分娩組應變＜16%時，應力應變呈良好的指數關系。說明經歷分娩的子宮組織變形能力變差［9］。分娩后，部分子宮平滑肌仍保持增生肥大；因而隨著產次增加，子宮壁厚度亦增加［11］；進而子宮壁剛度增加，變形能力減少。保持兔子宮試樣應變不變，應力隨時間逐漸減?。☉λ神Y）的速度與程度，分娩組均更慢、更??；反之（蠕變）亦如此。根據該實驗結果，可以理解為，當胎兒大小與羊水量等影響子宮容量因素相當時，經產婦的子宮壁，能夠在同等時間內產生更強的耐力或維持相當耐力的時間更久；對應于胎心監測，可能表現為宮縮平臺期與退行期，經產婦維持同等子宮壓力的時間更久，或同樣應變程度時，宮縮壓力（應力）更大。因而，除了經產婦軟產道阻力減小的因素以外，子宮壁力學特征的變化，也使得經產婦的產程更短。臨床實踐表明，經歷多次自然分娩的人子宮，并不易于發生破裂，盡管文獻稱子宮破裂者多為經產婦，但這些經產婦中80%以上有剖宮產術史［12］。但在病理狀態下，如難產，或子宮壁強直收縮時，子宮肌的力學特征將發生明顯變化。

難產時子宮下段肌層組織伸長比降低，可能與肌肉內部結構改變有關，如膠原纖維排列變化［11］。類似于其他肌性組織，子宮肌組織力學特性還包括各向異性、非線性彈性與不均一性，拉伸與壓縮的不對稱性［12］。剖宮產子宮切口分別位于返折腹膜上或下2 cm時，取材全厚子宮壁，反復拉伸模擬子宮收縮；發現下段肌層的剛度、YP與BP等指標無明顯差異［8］，提示膀胱附著上下2 cm區域力學特征相對穩定。

3　子宮壁的力學特性改變的部分機制

子宮壁由交錯排列的平滑肌細胞（SMC，約70%）、纖維細胞及胞外基質（ECM，約30%）構成，以及力學分子結構與排列方式，均會影響其力學特性［13］。

3.1子宮肌纖維與膠原纖維空間排列的影響

子宮肌纖維排列方向與分布上的差異，調節了子宮壁的力學特性。子宮肌層分內外兩層，縱向走行的外肌層厚約1 mm，內肌層束狀環形排列，內外肌層中間有一個0.5～1.0 mm厚的過渡帶，交叉排列在血管周圍，不僅可以壓迫血管控制子宮出血，還能增加子宮壁抗拉強度等力學特性［14］。

因為難產而行剖宮產術中，組1切口位于返折腹膜下2 cm，組2切口位于返折腹膜上2 cm，對切口上下緣分別取材。盡管組間力學特性無明顯差異；但子宮切口下緣膠原含量高于上緣，而反應膠原交聯程度的吡啶酚，在切口下側顯著低于上側［9］。這提示，膠原纖維的分布與三維排列，比膠原含量與交聯程度，對于維持子宮下段完整性與組織強度，意義更大。反映膠原纖維排列結構的檢測方法是測量膠原蛋白的雙折射，實驗發現子宮瘢痕處的膠原含量更高（39.8±0.7 units），但較非瘢痕子宮的膠原雙折射低，提示瘢痕存在時，膠原通過新的排列以增強組織的抗拉強度。

3.2子宮壁ECM的影響

子宮壁ECM包括彈性成分（Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維和彈力纖維等）、黏性分子（硫酸糖氨多糖、蛋白聚糖等）以及具有多樣生物效應的蛋白因子［12］。ECM各成分的改變，調節著子宮壁的剛度、屈服強度等力學特性。

分娩過程中，子宮下段ECM成分發生顯著變化，特別是難產或有瘢痕時。Buhimschi等［1］對68例剖宮產子宮分組研究：（1）難產組，宮口開大4 cm，行子宮下段剖宮產；（2）未臨產剖宮產組，足月未臨產、擇期剖宮產組；（3）瘢痕組，擇期重復剖宮產組。胎兒娩出后取材切口上緣子宮全層，測定子宮下段ECM成分。研究發現：（1）硫酸粘多糖：未臨產剖宮產組346.4±100.0 mg/g，瘢痕組514.5±137.5 mg/g，難產組為427.2±70.2 mg/g，未臨產剖宮產組顯著低于另兩組，提示它在分娩過程中被合成，可能有助于增強組織的抗拉強度；（2）膠原交聯：吡啶酚、脫氧吡啶酚是I型膠原分子之間的交聯物，起著穩定膠原鏈的作用；實驗發現吡啶酚/脫氧吡啶酚的比值，未臨產組顯著高于另兩組；（3）組織內膠原/肌肉比值，未臨產組（20.4±0.3）%，明顯高于瘢痕子宮組（16.5%±0.3）%及難產組（15.3%±0.1）%。而且，未臨產組膠原含量與BP之間顯著相關；正常分娩組膠原交聯程度與剛度、YP呈負相關，但與BP無明顯相關；硫酸粘多糖與肌肉力學指標（剛度和BP）間均無明顯相關。

膠原是ECM的主要成分，孕期人子宮膠原總量（測定羥脯氨酸含量）增加7～8倍［13］。以膠原為支架，將膠原與血管內皮生長因子（VEGF）的N末端結合，形成融合蛋白CBD-VEGF，注射至非孕大鼠子宮損傷模型，能促進大鼠子宮壁全層修復與力學指標的改善［15］。

3.3子宮肌收縮與子宮壁粘彈性的相互影響

子宮肌細胞非孕時長20 μm、寬20 μm；至足月時子宮肌細胞長500 μm、寬10 μm［16］；胞質內富含肌動蛋白（actin）與肌球蛋白（myosin），二者之間滑動產生收縮力。肌動蛋白異構體（α、γ-actin）主要構成收縮性肌絲。子宮環狀肌妊娠前半期表達γ-actin水平低，后半期顯著增加；子宮縱向肌在全孕期均高表達γ-actin，早中孕以胞質表達為主，孕晚期細胞膜附近表達為主。γ-actin表達的時空差異，提示分娩前子宮肌的收縮與子宮壁力學特性的改變，進行了大量的物質準備，如肌細胞的肥大、組織內收縮蛋白含量增加，黏著斑-肌動蛋白骨架力學感受器的形成、縫隙連接蛋白重新分布等［17］。

激素作用或機械拉伸，使細胞膜離子通道與胞外基質交聯發生復雜變化，子宮肌的拉伸可以活化TREK-1鉀離子通道［18］。機械拉伸活化多種鈣、鉀離子通道，引發鈣內流以及肌漿網內鈣離子釋放，增加縮宮素受體、細胞因子與縫隙連接蛋白的表達［19］。鈣離子活化的K+通道活性增強，有利于維持孕期子宮肌靜息狀態，臨產前其活性下降，則能夠促進子宮肌的活動［20］。

機械拉伸影響宮縮的頻率與持續時間。例如，胎兒較大時，子宮的拉伸程度增加，宮縮頻率增加但持續時間更短。晚孕期，子宮縱向肌層在收縮時順應性更強，而在拉伸時不易被拉伸；縱向肌層的收縮以縮短子宮長度與排出胎兒［10］。過子宮肌纖維可通過表達拉伸活化的聚焦粘附蛋白，調節子宮肌細胞上張力感受器與壓力傳導器，抑制子宮收縮的強度與頻率。

產時子宮壁不斷拉伸，胞外膠原纖維與彈力纖維增多與空間重排，導致子宮壁的屈服與抗拉強度、應力松馳與蠕變等力學指標發生變化。理解力學特征的變化規律，將有助于產科臨床對子宮壁功能的準確把握，如子宮壁變薄過程中（特別是子宮下段），還能繼續承受多大、多久的宮腔壓力，這方面的研究非常有限，深入研究子宮壁生理與病理狀況下力學特性與調節機制，將揭開產科新的研究篇章。

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2015-12-23

廣東省醫學科學基金（A2011457）

郭培奮，博士，主治醫師，E-mail:guopeifen@aliyun.com