基于生存分析法的降鈣素原在ICU膿毒血癥患者抗生素使用時間的研究

黃建樂+郭宇芳+許敏

【摘要】 目的：評價降鈣素原（簡稱PTC）在指導抗生素使用時間上的有效性，為臨床合理應用抗生素提供參考依據。方法：隨機抽取2013年1月-2016年1月在本院ICU住院的患有膿毒血癥的患者共120例作為研究對象，根據是否使用PCT指導抗生素使用情況分為試驗組（PCT指導）65例、對照組（常規指導）55例，使用生存分析法對兩組抗生素使用時間、ICU住院時間、疾病緩解時間進行分析。結果：試驗組抗生素使用時間、ICU住院時間及病情緩解時間均低于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；生存分析亦顯示了相同的結果，Log-rank卡方檢驗P<0.05。兩組患者28 d死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：PCT指導抗生素策略能夠縮短膿毒癥患者的抗生素使用時間、ICU住院時間及病情緩解時間對死亡率無顯著影響，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 膿毒癥； 降鈣素原； 抗生素使用時間； 生存分析

【Abstract】 Objective：To evaluate the validity of calcitonin original （PTC） in the guidance on antibiotic use time， to provide a reference basis for reasonable application of antibiotics.Method：120 patients with sepsis in ICU were selected as the research objects from January 2013 to January 2013. They were divided into the experimental group （PCT guide） of 65 cases and control group （conventional） of 55 cases according to whether used PCT as the guidance in antibiotics usage，the antibiotics use time，ICU stay time and disease relief time of two groups were analyzed with survival analysis method.Result：The antibiotic use time， ICU stay time and remission time in experimental group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Survival analysis also showed the same result， the Log-rank chi-square test P<0.05.Two groups of 28-days mortality were no statistically significant difference（P<0.05）.Conclusion：Antibiotics PCT guidance strategy can reduce the antibiotic use time，ICU stay time and remission time，it has no significant effect on mortality， worth to clinical promotion.

【Key words】 Sepsis； Calcitonin original； Antibiotic use time； Survival analysis

First-authors address：Xinjiang Yili Prefecture Friendship Hospital，Yining 835000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.007

重癥監護病房（簡稱ICU）是收治急危重患者主要場所，患者以急、危、重為主要特點，由于患者抵抗力下降，較易并發各種感染，其中膿毒血癥較為常見。膿毒血癥是由細菌感染而引發的全身炎癥性反應，可引發嚴重休克、全身多器官功能衰竭而導致較高致死率[1-2]，抗感染治療是改善其預后、降低死亡率的重要方法。但抗生素濫用情況這幾年尤為突出[3-4]，抗生素合理使用方法是目前臨床醫生急需解決的難題，目前常規使用得白細胞計數、C反應蛋白（簡稱CPR）等炎性指標雖具有一定指導價值，但缺乏特異性。降鈣素原（簡稱PCT）是于1992年發現的人類降鈣素前體物質，在全身性細菌感染時血清PCT含量可增加幾十倍，具有極高的敏感性，而正常人血清中僅含微量。為探討ICU膿毒血癥患者PCT水平對抗生素使用時間的指導作用，本研究對近三年ICU膿毒血癥患者進行了相關研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機抽取2013年1月-2016年1月在本院ICU住院的患有膿毒血癥患者共120例作為研究對象，所有患者均符合2012年國際膿毒癥診療指南診斷標準[4]，年齡12～72歲，平均（45.12±12.54）歲；男71例，女49例；漢族78例，少數民族42例。（1）納入標準：①符合膿毒血癥診斷標準；②住院時間≥3 d。（2）排除標準：①中途轉院轉科、自動出院的患者；②合并惡性腫瘤、艾滋病等引起免疫系統功能紊亂的疾??；③發生真菌感染；④近期使用免疫抑制的患者；⑤合并必須進行長期抗生素治療的其他感染。根據是否使用PCT指導抗生素使用情況分為試驗組（PCT指導）65例，對照組（常規指導）55例，兩組患者的年齡、性別、民族等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 本研究采取回顧性病例-對照實驗的研究方法，對符合納入標準的兩組患者使用生存分析法對抗生素使用時間、ICU住院時間、疾病緩解時間進行分析。所有的檢測手段和治療方案均通過倫理委員會批準并且取得患者或其代理人的書面正式同意，安全監測員負責監控試驗進程和不良事件。

1.2.1 治療方法 兩組患者均采取早期集束化治療方案，主要治療措施包括：（1）及早抗感染治療，1 h內給予經驗性抗感人治療，后續針對病原菌的目標治療，應遵循早期、足量、足療程的原則；（2）建立中心靜脈導管，2 h內建立中心靜脈導管，隨時監測CVP、SevO和SvO；（3）初始液體復蘇，2 h內進行液體復蘇，先晶后膠，控制輸液量；（4）其他對癥處理，包括吸氧、使用血管活性藥物，尤其對于合并膿毒性休克時，需用去甲腎上腺素加用血管加壓素；⑤監測實驗室指標，監測乳酸、肝腎功能、電解質、凝血功能等，隨時調整治療方案；⑥積極治療原發疾病。

1.2.2 指導方法 （1）對照組：根據抗生素使用指南指導抗生素治療時間，按規定使用時間為10～14 d。主要依據患者臨床癥狀是否緩解、血常規、痰細菌學、X線片或CT變化等指導抗生素使用。（2）試驗組：在對照組的基礎上，實施PCT指導下的抗生素治療，患者入院后每天測量PCT含量，并根據PCT水平指導使用抗生素[5]：①PTC<0.25 ng/L，完全停用抗生素；②PTC為0.26～0.50 ng/L或PTC下降≥80%的峰值時，可考慮停用抗生素；③PTC≥0.50 ng/L，

且PTC下降小于80%的峰值時，采取降階梯治療（由原來的多種抗生素聯合減為一種：④PTC≥0.50 ng/L，且PTC高于峰值水平，需要更換抗生素種類或治療方案。

1.2.3 PCR測定 空腹抽取靜脈血5 mL，使用德國Diagnostica公司檢測試劑盒進行測定，按照試劑盒說明書進行操作，使用酶標儀檢測繪制標準曲線，待測樣品所得吸光度可以經過標準曲線而計算得到。PTC正常參考值<0.2 ng/L，>0.5 ng/L提示明確有細菌感染。

1.3 統計學處理 使用SPSS 20.0統計軟件進行錄入和分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，采用Kaplan-Meier生存分析對抗生素使用時間等指標進行分析并采用Log-rank進行檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者死亡率、抗生素使用時間、ICU住院時間及病情緩解時間比較 試驗組抗生素使用時間、ICU住院時間及病情緩解時間低于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者28 d死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 基于結局的兩組患者抗生素使用時間、ICU住院時間及病情緩解時間比較的生存分析 生存分析顯示試驗組抗生素使用時間、ICU住院時間及病情緩解累計生時間均低于對照組，Log-rank卡方檢驗值分別為17.098、23.854和7.468，P值分別為0.000、0.000和0.006。具體生存函數見圖1～3。

3 討論

膿毒癥作為重癥監護室常見的并發癥易發展多器官功能衰竭，致死率較高，大量研究結果顯示其死亡率可達到18%～60%[6-8]，因此及時合理的抗生素是影響其預后的重要因素，但抗生素使用時間對疾病的轉歸有著重要影響，以往對生素使用時間指導常使用白細胞計數、CPR等指標缺乏特異性，故需要更為科學的監控指標。降鈣素原具有較高的特異性，近年來受到較為廣泛的應用[9-11]。PCT一般僅在足月的新生兒中生理性升高，其他情況均為病理性升高，尤其是細菌感染性炎癥，敏感性極高。降鈣素原作為近年來使用的炎癥指標，由116個氨基酸組成，其分子結構由降鈣素、下鈣素和一個含57個氨基酸的N-末端碎片組成[12]。發生膿毒癥時釋放的毒素可抑制PTC的降解，從而使得血中PTC含量升高，但其生物學作用機制尚不完全清楚，可能在細胞因子的調控中發揮重要作用[13-14]。與其他炎性介質不同的是PTC在體外穩定性很好，在室溫下數小時不易變化，且檢驗方法簡單，所需時間較短，結果穩定。研究表明，PCT可作為膿毒癥診斷的標志物，但對于動態監測PCT能否指導治療效果的確定性仍要商榷[15]。

目前抗生素耐藥問題較為嚴重，尤其在我國已經嚴重威脅公共健康的。而對于膿毒血癥患者在由于疾病其特殊性及藥代動力學和藥效學的特點，需要使用較大劑量的抗生素，如何在保證療效的前提下嚴格控制抗生素的使用，降鈣素原在指導抗生素使用方面的作用得到了廣泛關注。本研究t檢驗和生存分析均顯示了PTC指導抗生素的使用時間、ICU住院時間及疾病緩解時間均短于常規白細胞、CPR的指導模式，且兩種指導模式對預后并無顯著影響，提示PTC指導抗生素使用對控制抗生素使用有積極作用。周發偉等[16]今年對PTC在膿毒癥治療中指導的Meta分析中也指出了PTC指導抗生素的使用時間、ICU住院時間及不良反應發生率均低于常規指導方法，但對致死率影響無統計學意義（P>0.05）。同時，相關研究也顯示了動態觀察PTC水平在評估膿毒癥和抗生素使用均有重要作用[17-18]。相關研究還顯示，PCT水平不受機體免疫狀態的影響[19]。因此臨床可以根據PCT含量更加準確科學地判斷抗生素的治療效果，從而及時調整治療方案，控制抗生素的使用時間和方式。故PTC的測定對膿血癥患者病情及抗生素使用均具有重要作用，一方面可以顯著縮短使用抗生素的時間，防止耐藥性和交叉感染，使治療最優化從而達到改善預后的目的。同時，通過抗生素的合理使用，使患者病情緩解所需時間及入住ICU時間均縮短，從而減少了醫療支出，減輕了國家和個人的經濟負擔，有著重大的社會效益。

參考文獻

[1] Iskander K N，Osuchowski M F，Stearns-Kurosawa D J，et al.Sepsis：multiple abnormalities，heterogeneous responses，and evolving understanding[J].Physiol Rev，2013，93（33）：1247-1288.

[2]馬俊，楊彥龍，馬旭東.嚴重膿毒癥早期集束化治療臨床應用研究[J].臨床外科雜志，2015，23（10）：753-754.

[3] Laxminarayan R，Duse A，Wattal C，et al.Antibiotic resistance-the need for global solution[J].Lancet Infect Dis，2013，13（12）：1057-1059.

[4] Hicks P，Cooper D J.The surviving sepsis campaign： International guidelines for management of sever sepsis and septic shock：2008 and the ANZICS[J].Cr it Care Resusc，2008，10（1）：8-9.

[5] Lima SS，Nobre V，de Castro Romanelli RM，et al.Procalcitonin-guided protocol is not useful to manage antibiotic therapy in febrile eutropenia：a randomized controlled trial[J].Ann Hematol，2016，95（7）：1169-1176.

[6]劉曉偉，陳兵，劉毅.膿毒癥患者中指導抗生素停用的血清PCT最佳水平范圍探討[J].山東醫藥，2016，56（1）：87-88.

[7] Chen H M，Wang L Q，Wan H P，et al.Study on the functions and mechanism of immune functions of human telomerase reverse transcriptase regulating dendritic cells treating sepsis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（21）：4500-4507.

[8] Pereira J M，Paiva J A，Rello J.Severe sepsis in community-acquired pneumonia-early recognition and treatment[J].Eur J Intern Med，2012，23（5）：412-419.

[9] Attllaiou D K，Ntani G，Kontogiorgi M，et al.An ESICM systematic review and meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic tIherapy alogrithms in adult critically ill patients[J].Intensive Care Med，2012，38（6）：940-949.

[10] Wacker C，Prlcno A，Bmnkhors F M，et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis，2013，13（5）：426-435.

[11] Nrani H Z，Aams E，Pitrak，et al.Future research needs on procalcitonin-guided antibiotic therapy：identification of furture research needs from comparative effectiveness review No.78[R].Rockville：Agency for Healthcare Research and Quality，2013，Report No.13-EHC034-EF.

[12]張德春，黃偉，何劍波.降鈣素原指導重癥監護室膿毒癥患者抗生素治療的臨床價值[J].重慶醫學.2016，45（17）：2392-2393.

[13]常敏.血清降鈣素原檢查在不同年齡組細菌性肺炎診治中的價值[J].現代醫藥衛生，2014，30（3）：344-345.

[14]胡韶山，于啟霞.降鈣素原在細菌感染中的變化及意義[J].中國實用醫藥，2012，7（27）：139-140.

[15] de Jong E，van Oers J A，Beishuizen A，et，al.Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients：a randomised，controlled，open-label trial[J].Lancet Infect Dis，2016，16（7）：819-827.

[16]周發偉，唐鮮娥，壽松濤.降鈣素原指導膿毒癥患者抗生素應用的薈萃分析[J].中國急救醫學，2016，36（3）：228-229.

[17]李建成.血清降鈣素原檢測對膿毒癥患者病情及預后判斷的指導價值[D].福州：福建醫科大學，2013.

[18] Kip M M，Kusters R，Ijzerman M J，et al.A PCT algorithm for discontinuation of antibiotic therapy is a cost-effective way to reduceantibiotic exposure in adult intensive care patients with sepsis[J].J Med Econ，2015，18（11）：944-953.

[19] Walker C.Procalcitonin-guided antibiotic therapy duration in critically ill adults[J].AACN Adv Crit Care，2015，26（2）：99-106.

[20] Mitsuma S F，Mansour M K，Dekker J P，et al.Promising new assays and technologies for The diagnosis and management of infectious diseases[J].Clin Infect Dis，2013，56（7）：996-1002.

（收稿日期：2016-11-28） （本文編輯：周亞杰）