分子靶向藥物治療聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

賀騰

(蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽蚌埠233000)

分子靶向藥物治療聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

賀騰

(蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽蚌埠233000)

分子靶向藥物治療和化療是晚期非小細胞肺癌的主要治療手段，二者聯合在延長患者無進展生存期、總生存期方面具有一定優勢。目前常用的分子靶向藥物包括表皮生長因子通路抑制劑、血管內皮生長因子通路抑制劑、多靶點酪氨酸激酶抑制劑及免疫靶向藥物。其中Necitumumab、貝伐珠單抗等聯合標準化療方案已經被廣泛證實能使晚期非小細胞肺癌患者獲益，具有較好的應用前景。

非小細胞肺癌；靶向治療；表皮生長因子通路抑制劑；血管內皮生長因子通路抑制劑；多靶點酪氨酸激酶抑制劑；免疫靶向藥物

晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療一直是臨床研究的重點和難點。以鉑類為基礎的一線治療方案有效率僅20%～30%，中位生存期(OS)僅10～12個月[1]，傳統化療模式已經進入瓶頸期。近年來，分子靶向藥物大量應用于臨床。分子靶向藥物雖然能在一定程度上延長患者的無疾病進展生存期(PFS)，但并不能延長患者的OS[2]。有學者提出，聯合分子靶向藥物與化療治療晚期NSCLC可延長患者的OS與PFS。本文就分子靶向藥物聯合化療的現狀進行綜述。

1 表皮生長因子通路抑制劑

表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜受體酪氨酸激酶，該區域的激活即磷酸化對癌細胞增殖、生長的相關信號傳遞具有重要意義[3]。該通路代表藥物包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)厄洛替尼、吉非替尼和EGFR單克隆抗體西妥昔單抗、馬妥珠單抗、Necitumumab。

EGFR-TKIs在NSCLC患者中已得到廣泛應用，尤其是在亞洲、不吸煙、女性患者中。目前認為，EGFR-TKIs聯合化療作用的基礎在于：EGFR-TKIs能抑制細胞因子所介導的生存信號，促進細胞凋亡，從而恢復或提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[4，5]。Lee等[6]研究發現，厄洛替尼聯合培美曲賽組的PFS為7.4個月，較單藥培美曲賽組的4個月顯著延長，但OS未見明顯獲益。Wu等[7]報道，EGFR-TKIs聯合化療使患者OS延長，但亞組分析顯示此獲益只來自于EGFR突變陽性患者。該研究共納入451例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者，化療+厄洛替尼組的OS、PFS分別為18.3、7.6個月，較化療+安慰劑組的15.2、6.0個月明顯獲益。

西妥昔單抗是一種嵌合型的單克隆抗體，可與腫瘤細胞表面的EGFR特異性結合，抑制其下游信號轉導，并介導抗腫瘤免疫反應[8]。Kim等[9]開展的一項納入938例晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期臨床試驗表明，西妥昔單抗聯合培美曲賽或多西他賽較單純化療組并不能使患者PFS、OS獲益。2010年Schiller等[10]開展的一項納入148例患者的Ⅱ期臨床試驗表明，馬妥珠單抗聯合培美曲賽在不增加不良反應的情況下，可以使患者OS獲益，但僅限于EGFR基因突變陽性患者。

Necitumumab是美國FDA最近批準的EGFR單克隆抗體。一項納入1 093例進展期鱗狀非小細胞肺癌患者的多中心、隨機、開放性Ⅲ期臨床試驗(SQUIRE)[11]表明，吉西他濱+順鉑+Necitumumab組的OS、PFS分別為11.5、5.7個月，較單純化療組的9.9、5.5個月明顯延長，死亡風險降低16%。但Necitumumab對非鱗NSCLC患者的治療無明顯效果?；诖隧椦芯?，歐洲藥品管理局(EMA)于2016年批準Necitumumab聯合吉西他濱和順鉑用于治療晚期鱗狀NSCLC。

2 血管內皮生長因子通路抑制劑

血管內皮生長因子(VEGF)是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。該通路的代表藥物包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及重組人血管內皮抑制素(恩度)。

貝伐珠單抗是首個被證實與化療聯用可延長晚期非鱗NSCLC患者生存期的血管生成抑制劑。Sandler等[12]開展的一項納入878例ⅢB/Ⅳ期或復發的非鱗NSCLC患者的大樣本Ⅲ期隨機對照臨床研究表明，卡鉑+紫杉醇聯合貝伐珠單抗組的OS、PFS分別為12.3、6.2個月，有效率為35%，單純化療組分別為10.3、4.5個月及15%，聯合組的OS、PFS和有效率較單純化療組均顯著獲益?；诖隧椦芯?，美國食品藥品管理局(FDA)批準紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗方案用于晚期非鱗NSCLC的一線治療。2015年，Zhou等[13]開展了首個針對中國NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，證實紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗的中位PFS、OS分別為9.2、24.3個月，較單純化療的6.5、17.1個月顯著延長，證實貝伐珠單抗聯合化療可以使中國NSCLC患者獲益?；诖隧椩囼?，CFDA于2015年7月批準貝伐珠單抗聯合卡鉑+紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗NSCLC患者的治療。

雷莫蘆單抗是完全人源化的VEGF受體抗體，能阻斷VEGF配體的相互作用，抑制受體激活，阻斷腫瘤血管供應。Garon等[14]開展的一項納入1 253例晚期NSCLC患者的隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床研究表明，多西他賽聯合雷莫蘆單抗的OS、PFS分別為10.5、4.5個月，較單純化療的9.1、3.0個月顯著延長。但大規模的針對中國NSCLC患者的研究還需進一步開展。

恩度是一種內源性糖蛋白，能特異性作用于新生血管的內皮細胞，抑制內皮細胞遷移，同時誘導其凋亡，發揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或萎縮[15]。王金萬等[16]開展的一項納入493例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗表明，恩度聯合長春瑞濱+順鉑使患者總有效率、總臨床受益率、中位無病情進展時間由單純化療組的19.5%、64.0%、3.6個月增加至35.4%、73.3%、6.3個月，且聯合組與單純化療組的血液學及非血液學毒性、中重度不良反應的發生率比較均無統計學差異。隨后開展的Ⅳ期臨床試驗重現并驗證了恩度Ⅲ期臨床研究的結果[17]。但恩度存在給藥時間長、缺乏維持治療數據等缺點，有待進一步研發長效恩度以及開展大規模隨機對照試驗。

3 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

受體酪氨酸激酶(RTK)是一種跨膜蛋白，在細胞生長調節中起重要作用。RTK突變和過度表達可以啟動與腫瘤進展過程有關的下游細胞內信號連鎖反應。其代表藥物有舒尼替尼、凡德他尼、尼達尼布。Robert等[18]研究顯示，舒尼替尼聯合多西他賽治療進展期實體腫瘤可顯示出一定的抗腫瘤效果。Reck等[19]證實，舒尼替尼聯合吉西他濱+順鉑能改善NSCLC患者的緩解率，而且不良反應大多為1～2級，大部分患者能較好耐受。

凡德他尼是近年研發的一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。de Boer等[20]開展的一項納入534例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機對照試驗表明，凡德他尼聯合培美曲賽可以使患者的客觀緩解率由單純化療的7.9%增加至19.1%(P<0.01)，但OS、PFS未見明顯獲益。而Herbst等[21]開展的納入1 391例晚期NSCLC患者的大型Ⅲ期隨機對照試驗證實，凡德他尼聯合多西他賽較單純化療可使患者PFS由3.2個月延長至4.0個月，客觀緩解率由10%增加至17%(P<0.01)，患者明顯獲益。但OS數據還不成熟，有待進一步驗證。

尼達尼布能抑制多種PTK和非受體酪氨酸激酶。Hanna等[22]報道，培美曲賽聯合尼達尼布可以使非鱗NSCLC患者的PFS由安慰劑+培美曲賽的3.6個月延長至4.4個月(P<0.01)。Reck等[23]證實，多西他賽聯合尼達尼布可以使NSCLC患者PFS、OS明顯獲益。

4 免疫靶向藥物

免疫檢查點是指免疫系統中存在的一些抑制性信號通路，腫瘤細胞可以利用免疫檢查點抑制T細胞活性，從而逃避免疫系統的殺傷[24]。免疫靶向藥物能夠通過阻斷免疫檢查點，活化T細胞，起到抗腫瘤作用。其代表藥物為程序性死亡因子-1(PD-1)抑制劑(納武單抗)、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抑制劑(伊匹單抗)。Antonia等[25]研究表明，納武單抗聯合含鉑兩藥化療組較單純化療組使患者總緩解率由33%提高至47%。同樣，一些大型臨床試驗也證實了伊匹單抗聯合化療可以使患者PFS獲益。但由于化療藥物的免疫調節作用與化療藥物的種類、劑量、給藥方式及患者接受免疫治療的時間有關，針對不同腫瘤患者免疫治療與化療的最佳組合仍需深入研究。

5 展望

靶向藥物聯合化療為晚期NSCLC患者提供了一個新的治療思路，貝伐珠單抗、恩度、納武單抗聯合化療在前期臨床試驗中均表現出較好的前景。但對于靶向藥物聯合化療的方式、時間、劑量、相關組合以及臨床預測標志物等一系列問題都需要進一步研究，相信未來靶向藥物聯合化療可以成為延長患者生存期、改善患者生活質量的一種治療方式。

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劉黎明(E-mail: bbmcllm@126.com)

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2016-08-09)