中國慢性HBV感染者基因型分布及其臨床意義Meta分析*

伍宵，魏少峰，徐楠，蘇倩，李旭，張振華

·病毒性肝炎·

中國慢性HBV感染者基因型分布及其臨床意義Meta分析*

伍宵，魏少峰，徐楠，蘇倩，李旭，張振華

目的探討中國乙型肝炎病毒（HBV）基因型分布及其臨床意義。方法在萬方數據庫和NCBI數據庫檢索有關中國HBV基因型分布的研究論文，將中國分為不同HBV感染流行區，分析不同地區、民族和肝臟疾病類型人群HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他基因型（非A～D基因型和非B/C混合型）分布。采用Meta分析基因型分布特點及其臨床意義。結果在我國，HBV基因型主要以B基因型和C基因型為主，區域1（北部地區）HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他型分別為0.1%、22.2%、69.1%、3.8%、0.5%和1.5%，其中C基因型比例顯著高于其它區域（P＜0.05）；區域2（中部地區）HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他型分別為0.2%、62.6%、27.4%、3.8%、0.5%和2.4%,其中B基因型比例顯著高于其它區域（P＜0.05）；區域3（南部地區）HBV基因A、B、C、B/C、D型和其他型分別為0.6%、36.3%、49.4%、2.8%、2.6%和3.4%，其中C基因型比例顯著高于區域2的27.4%（P＜0.05）；區域4（青藏高原）感染HBV B基因型、C基因型、D基因型和其他基因型分別為6.0%、22.5%、11.7%和59.3%,其中C/D混合型比例顯著高于其他區域（P＜0.05）；藏族人群C/D混合型比例（49.3%）顯著高于其他民族（P＜0.05），哈薩克族D基因型比例（58.1%）顯著高于其他民族（P＜0.05）；C基因型與慢性乙型肝炎、HBV相關性肝硬化和肝癌顯著相關（OR=1.979、OR=3.888、OR=4.399，P＜0.001）。結論不同地區和民族HBV基因型分布顯著不同，B基因型可能是中國HBV起源基因，而感染C基因型更有可能引起嚴重的肝臟疾病。

乙型肝炎；基因型；民族；分布

全球有2.4億人為慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者[1-3]，2006年全國流行病學調查表明中國人HBsAg陽性率為7.2%[4]。根據HBV全基因核苷酸序列異質性≥8%，或者S基因核苷酸序列≥4%，可將HBV分為A～J十種基因型[5-7]，部分基因型還可以根據全基因核苷酸序列的差異在4%～8%之間分為基因亞型[8]。HBV基因型/亞型的地理分布差異明顯，如基因型A在非洲和歐洲常見，基因型B和基因型C流行于東亞，D基因型發現于地中海地區和西亞，E基因型在西方撒哈拉以南區域多見，F基因型常見于美國土著人[9,10]，G基因型在法國和美國，H基因型和I基因型發現于中美洲、越南、老撾和中國，J基因型在琉球群島和日本普遍[11]。HBV感染后可發生急性乙型肝炎（AHB）、慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化（LC）、肝細胞癌（HCC）、肝衰竭（HF）等，但是不同基因型對HBV感染的進程影響不同，C基因型感染可能與肝硬化和肝惡性腫瘤的發生發展相關[12-14]。本研究對國內外相關文獻進行了Meta分析，以探究中國HBV基因型分布及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 數據收集檢索萬方數據庫（http://www. wanfangdata.com.cn/）和NCBI數據庫（http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）自2000年至2014年有關中國HBV基因型感染分布的文獻，檢索詞有：乙型肝炎病毒、基因型、民族、中國或hepatitis B virus, genotypes，nationalities，China。納入標準：①關于中國HBV基因型的分布或檢測；②明確指出HBV感染患者的所屬省、市或自治區；③明確表明HBV感染患者的所屬民族和臨床類型；④香港、澳門和臺灣的HBV基因型分布。排除標準：①HBV感染者的所屬地區不明確；②非中國人群HBV感染；③合并慢性丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒感染；④數據重復的文獻或評論。

1.2 數據分類根據地區、民族和肝臟疾病類型的不同，將不同基因型的分類輸入Office 2007中，HBV基因型分為A、B、C、B/C、D和其他基因型（非A～D基因型和非B/C混合型）。

1.3 數據分析應用STATA 12.0統計軟件包，對不同地區和民族HBV感染基因型分布采用橫斷面研究的Meta分析。當比值比較大（如0.8＜P＜1.0）或比較?。?＜P＜0.2）者占多數時，采用雙反正弦轉換法；針對不同HBV感染類型的基因型分布應用二分類變量的Meta分析，P值小于0.05表示異質性大，采用隨機效應模型，相反，P值大于0.05，采用固定效應模型，OR值＞1表明C基因型與疾病發生的風險可能呈正相關，OR值越大，可能風險越大。計數資料采用例數和百分比表示，應用SSPS 13.0軟件進行x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。根據31個省、市、自治區、香港、澳門特別行政區和臺灣省的人口數和HBV感染率[4，15，16]，估算出不同基因型數量，由此估算出中國乙型肝炎感染的總人口數。

2 結果

2.1 檢索情況從萬方數據庫和NCBI數據庫檢索出560篇關于HBV基因型感染的原始文獻，其中220篇符合納入標準被納入。203篇文獻涉及不同地區HBV基因型分布，116篇文獻涉及不同臨床型患者HBV基因型分布，21篇文獻涉及不同民族HBV基因型分布，有關澳門HBV基因型的文章數量極少，本文未予以統計分析。

2.2 中國不同地區HBV基因型分布根據HBV基因型的分布特點，可以將中國分為五個HBV感染區域，區域1包括北京、上海、河北、內蒙古、山西、天津、黑龍江、吉林、遼寧、陜西、安徽、山東、甘肅、河南、江蘇、浙江、寧夏；區域2包括四川、重慶、江西、湖南、湖北、福建、貴州、臺灣；區域3包括海南、廣西、廣東、云南、香港；區域4為西藏、青海；區域5為新疆。在新疆地區，HBV基因型分布明顯不同于其他地區（圖1）。區域1 C基因型比例（69.1%）顯著高于區域2的27.4%（P＜0.05）和區域3的49.4%（P＜0.05）；區域2 B基因型比例（62.6%）顯著高于區域1的22.2%（P＜0.05）和區域3的36.3%（P＜0.05）；區域3 C基因型比例（49.4%）顯著高于區域2的27.4%（P＜0.05）；區域4感染HBV B基因型、C基因型、D基因型和其他基因型分別為6.0%、22.5%、11.7%和59.3%,其中C/D混合型比例顯著高于其他區域（所有P＜0.05）;估算出在中國共有約9290萬人為HBV攜帶者，其中基因型A、B、C、B/C、D和其他基因型分別占0.2%、39.3%、49.5%、3.6%、1.3%和2.6%（表1）。

表1 估算中國不同基因型HBV感染人數（單位：千人）

圖1 中國HBV感染基因型分布特點

2.3 不同民族HBV基因型分布漢族人群主要為B基因型和C基因型感染，藏族人群中C/D混合型（49.3%）顯著高于其他民族（P＜0.05），哈薩克族D基因型（58.1%）顯著高于其他民族（P＜0.05，表2）。2.4不同疾病患者HBV基因型分布C基因型與疾病進展（CHB、HF、LC、HCC）可能呈正相關（OR=1.979、OR=1.693、OR=3.888、OR=4.399，P＜0.001，表3）。

表2 不同民族HBV基因型分布（%）

表3 不同疾病患者相對于ASC人群HBV基因型（%）比較

3 討論

由于中國地域遼闊，人口、地區、民族、HBV感染率及生活方式的不同，HBV基因型分布也可能各不相同[17-19]。盡管中國是以B、C基因型感染為主[20]，但是，各研究樣本量均較小，樣本來源多局限于個別省市，導致不同研究結果仍有較大的差異。

本研究根據地理位置和HBV基因型分布特點，將中國分為五個HBV感染區域，C基因型主要位于北部地區（69.1%）和南部地區（49.4%）。北部地區與日本、韓國和朝鮮相鄰，南部地區毗鄰緬甸和泰國，這些國家都是以C基因型為主[21，22]。此外，C/D混合型流行在區域4，與印度毗鄰，而印度以D基因型為主[23,24]。臺灣、香港分別與福建、廣東相鄰，其基因型分布也相似。因此，中國某地HBV基因型分布受周邊國家或地區的影響，而中國中部地區基因型分布受周邊國家或地區的影響最小，同時中部地區以B基因型（62.6%）為主。所以，B基因型可能是中國HBV基因型的起源基因，這與以往的研究結果不同。

HBV基因型分布可能與移民的種族背景有關[25]。小樣本研究表明D基因型常見于維吾爾族，C/D混合型主要見于青藏高原地區[26，27]。本研究表明，C/D混合型主要分布于藏族人群（49.3%），該區域基因型亦受周邊國家的影響。新疆（區域5）基因型的分布非常復雜，可能與漢族、維吾爾族和哈薩克族在該區域的民族融合以及周邊國家或地區D基因型的流行有關[28，29]?；刈迦巳簭V泛分布在中國的各個地區，所以回族人群HBV基因型分布與漢族很相似。朝鮮族人民主要生活在中國東北，靠近朝鮮。隨著朝鮮族與漢族人的混居，朝鮮族基因型的分布與漢族相似。

研究表明C基因型更容易引起嚴重的肝臟疾病，與肝臟的炎癥和纖維化程度關系緊密，更有可能導致肝硬化和肝惡性腫瘤[30，31]。本研究采用Meta分析探討C基因型與HBV感染有關的肝臟疾病之間的關系，結果表明C基因型是CHB、LC和HCC的危險因素，并且相對于CHB和HF而言，更容易導致HCC和LC。因此，為減少進展為LC、HCC或HF的機率，C基因型感染患者可能需要更密切的隨訪。

總之，C基因型主要分布于北方和南方，而B基因型主要分布于中部地區。藏族人群主要為C/D混合型，哈薩克族和維吾爾族的常見基因型有B、C和D，朝鮮族和回族基因型的分布與漢族相似。此外，C基因型可能更容易導致嚴重的肝臟疾病。

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（收稿：2016-10-18）

（本文編輯：陳從新）

Meta-analysis on distribution of hepatitis B virus genotypes and related clinical outcomes in China

Wu Xiao，Wei Shaofeng，Xu Nan，et al.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230022，China

ObjectiveTo uncover the characteristics of distribution of hepatitis B virus（HBV）genotypes in China.MethodsPapers on study of HBV genotypes in China were searched in Wanfang and NCBI databases，and the epidemic zone were classified by different regions，ethnicity，and category of liver diseases.The data of these studies were analyzed by meta-analysis to observe the distribution of genotypes and related clinical significance in each classification.ResultsIn China，the genotypes B and genotype C of hepatitis B virus were the main genotypes；The HBV A，B，C，B/C，D and other genotype infection in patients in area 1（North area）were 0.1%，22.2%，69.1%，3.8%，0.5%and 1.5%，with genotype C significantly higher than patients in other areas（P<0.05）；The HBV A，B，C，B/C，D and other genotype infection in patients in area 2（Central area）were 0.2%，62.6%，27.4%，3.8%，0.5%and 2.4%，with genotype B significantly higher than patients in other areas（P<0.05）；In area 3（South area），the HBV A，B，C，B/C，D and other genotype infection were 0.6%，36.3%，49.4%，2.8%，2.6%and 3.4%，with genotype C significantly higher than patients in area 2（27.4%，P<0.05）；In area 4（Qinghai-Tibet plateau），the HBV B，C，D and other genotype infection were 6.0%，22.5%，11.7%，59.3%，with genotype C/D significantly higher than patients in other areas（all P<0.05）；Additionally，genotype distribution among different nationalities was significantly different.Genotype C/D recombination（49.3%）in Tibetan population was significantly higher than patients in other nationalities（all P<0.05），and genotype D in Kazak was 58.1%，significantly higher than patients in other nationalities（all P<0.05）；Genotype C was significantly positively correlated with chronic hepatitis B，HBV related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma（Odds ratios:1.979，3.888，4.399，respectively，allP<0.001）.ConclusionThe distributions of HBV genotypes in different regions andnationalitiesaresignificantlydifferent，andthefindings of this study suggests that genotype B might be the original strain of Chinese HBV infection，and genotype C is more likely to cause severe liver damage.

Hepatitis B;Genotypes；Nationalities；Distribution

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.005

*基因項目：國家自然科學基金資助項目（編號：81273142）；安徽省自然科學基金資助項目（編號：1608085MH162）

230022合肥市安徽醫科大學第一附屬醫院感染病科

伍宵，女，25歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的基礎與臨床研究。E-mail:857241181@qq.com

張振華，E-mail：zzh1974cn@163.com