急性心肌梗死患者內源性促紅細胞生成素與梗死面積的關系

常學偉 張守彥 張明明 馬惠芳 谷云飛 魏毅東 魏經漢

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是致死率極高的急危重癥，盡管循證指南和再灌注治療的廣泛應用極大地提高了患者的生存率，但梗死后心室重構和心力衰竭仍無法得到有效解決。促紅細胞生成素（EPO）有著造血以外的多種生物學作用，如心肌保護、抗炎、抗凋亡、促血管生成等作用，為心血管疾病的相關研究提供了新的思路和方向[1]。有研究顯示，急性心肌梗死患者內源性EPO水平顯著升高[2]，內源性EPO可以減輕心肌缺血再灌注損傷，具有一定的心臟保護作用[3]。但對于直接經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的STEMI患者，血清EPO水平與心肌梗死面積是否存在相關性，目前鮮有研究。本研究通過對163例STEMI患者血清EPO水平、肌酸激酶（CK）峰值、CK總累積量進行分析，明確STEMI患者直接PCI術后，血清內源性EPO對梗死面積的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2013年9月至2014年9月在鄭州大學附屬洛陽中心醫院住院的STEMI患者163例，造影均顯示冠狀動脈急性完全閉塞，并在發病12 h內行直接PCI，其中男性97例、女性66例，年齡36～76（54.5±10.6）歲。所有患者均符合美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）制定的《急性ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》（2013年）STEMI診斷標準[4]。排除血液病、慢性肺病、嚴重肝腎功能異常、外源性EPO應用和既往冠狀動脈血運重建治療等患者。

1.2 生化指標及血清CK、EPO的測定 所有患者均于入院次日清晨空腹抽取靜脈血，應用日立7600全自動生化儀測定肝腎功能、血脂、血糖、凝血功能等生化指標；應用放射免疫法測定血清EPO水平，試劑盒由R&D Systems公司提供；入院即刻，4、8、12、16、20、24、36、48 h測定CK值，計算CK峰值和CK總累積量（1000 U·h-1·L-1）。根據血清EPO中位數19.6 IU/L分為2組：低EPO組83例，男性50例，女性33例，平均年齡（54.1±10.3）歲；高EPO組80例，男性47例，女性33例，平均年齡（55.0±10.7）歲。兩組發病時間、年齡、性別構成、體重指數、血壓、病史、用藥情況、常規生化指標等差異無統計學意義。

1.3 冠狀動脈造影和心臟超聲 所有患者均于住院期間在我院行冠脈造影，采用Judikin′s導管技術，造影結果由2名以上有經驗的醫師分析完成，造影后僅干預梗死相關動脈，包括前降支（LAD）、回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA），并記錄發病至入院時間、門-球時間（D2B）。按Rentrop分級法對冠狀動脈側支循環進行分級，根據心外膜動脈灌注程度分為0級、1級、2級、3級。冠狀動脈灌注情況評價采用TIMI血流分級標準分為0級、1級、2級、3級。術后7 d行超聲心動圖檢查，測量左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑、室間隔舒張末期厚度和左心室射血分數（LVEF）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。根據曲線下面積計算CK總累積量。計量資料以x±s表示，組間分類資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，各變量的相關性采用Pearson相關分析法，應用二元Logistic回歸和多元逐步回歸分析法分析危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料的對比分析 低EPO組CK峰值、CK總累積量顯著高于高EPO組，梗死前心絞痛發作顯著低于高EPO組（P均＜0.01）；兩組肝腎功能、血脂、凝血功能等基線指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料的對比分析［x±s，例數及百分率（%）］

2.2 PCI相關指標的對比分析 兩組發病時間、D2B時間、梗塞動脈構成、側支循環情況、術后TIMI血流差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 EPO、CK峰值、CK總累積量與其他指標的相關性 EPO與CK總累積量、CK峰值、發病時間均呈負相關（r=-0.503、-0.441、-0.201，P＜0.05）；CK總累積量與CK峰值、發病時間呈正相關（r=0.702、 0.251，P＜0.05）；CK峰值與發病時間呈正相關（r= 0.217，P＜0.01）。見表3。

表2 PCI相關指標比較（x±s）

表3 EPO、CK峰值、CK總累積量與各變量的相關性分析

2.4 側支循環危險因素的二元Logistic回歸分析將Rentrop 0級和1級的患者定義為側支循環不良者，Rentrop2級和3級定義為側支循環良好者。以側支循環良好者和不良者為因變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，血清 EPO（OR= 0.750，95%CI 0.606～0.928，P=0.008）、CK蓄積量（OR=3.228，95%CI 1.295～8.047，P=0.012）和梗死前心絞痛（OR=0.540，95%CI 0.303～0.962，P= 0.036）是冠狀動脈側支循環不良的獨立預測因子。見表4。

表4 側支循環危險因素的二元Logistic回歸分析結果

2.5 CK峰值、CK總累積量的多元逐步回歸分析結果 分別以CK峰值、CK總累積量為因變量，以其他指標為自變量進行多元逐步回歸分析，EPO（β=-0.504，P＜0.05）和梗死前心絞痛（β=-0.225，P＜0.05）是CK總累積量的獨立預測因子；校正梗死前心絞痛，EPO仍是CK總累積量的獨立預測因子。見表5。

表5 CK總累積量的多元逐步回歸分析結果

3 討論

EPO主要由腎臟和肝臟分泌，有促進紅細胞生成的作用。內源性EPO的組織保護作用已在多項研究中得到證實，Mallet等[5]的研究發現，對缺血再灌注腦組織也有一定保護作用，血清EPO水平還與冠狀動脈側支循環等級密切相關[6]。近年來研究顯示，急性心肌梗死患者血清EPO顯著升高[2]，內源性EPO可以抑制心肌細胞凋亡，改善機體炎癥和氧化應激狀態，減輕心肌缺血再灌注損傷，發揮心臟保護作用[3]。但STEMI患者直接PCI術后，內源性EPO能否縮小心肌梗死面積，發揮心臟保護作用，目前鮮有研究。為明確EPO對STEMI患者直接PCI術后的心臟保護作用，探討血清內源性EPO水平對梗死面積的預測價值，本研究對163例STEMI患者血清EPO水平、CK峰值、CK總累積量進行了分析。

本研究結果顯示，高EPO組患者CK峰值、CK總累積量顯著低于低EPO組；同時本研究相關性分析顯示，EPO與CK總累積量、CK峰值均呈較強的負相關。多元逐步回歸分析顯示，EPO和梗死前心絞痛是CK總累積量的獨立預測因子，提示內源性EPO具有心臟保護作用，可降低心肌梗死面積，改善心臟功能。二元Logistic回歸分析結果顯示，血清EPO是冠狀動脈側支循環不良的獨立預測因子，這與有關研究[6]結果一致。內源性EPO的心臟保護作用已在多項研究中得到證實。在小鼠心臟缺血再灌注模型，EPO受體基因敲除小鼠的Caspase-3活性、心肌細胞凋亡程度和心肌梗死面積均顯著高于野生型小鼠，提示EPO可通過特定的細胞信號轉導通路，抑制缺血再灌注損傷，發揮心臟保護作用[3]。在人體內的研究也顯示，STEMI患者入院時血清內源性EPO水平顯著升高，且呈現迅速降低趨勢，入院時血清EPO水平與心肌梗死面積呈負相關[7]。Garimella等[8]對2488例高齡受試者進行長達10.7年隨訪研究，結果顯示，基線血清EPO水平與長期隨訪心力衰竭、卒中、死亡等心血管事件發生風險密切相關。內源性EPO心臟保護作用的機制可能為：增強細胞抗凋亡能力，改善機體炎癥和氧化應激狀態，促進血管生成等[9]。本研究通過人體試驗證實，血清內源性EPO與STEMI直接PCI術后梗死面積密切相關，EPO水平較高者梗死面積較小，這與既往研究結果相似。本研究結果發現，有梗死前心絞痛發作的患者CK總累積量較低，提示有梗死前心絞痛發作的STEMI患者梗死面積較小，這可能與缺血預處理的心臟保護作用有關[10]。

本研究結果顯示，STEMI并接受直接PCI的患者，內源性EPO水平較高者心肌梗死面積較小，提示內源性EPO可以抑制心臟缺血再灌注損傷，發揮心臟保護作用。但該結果仍需多中心大樣本量的研究來證實，且精確的機制仍需要進行更為深入的研究。

［1］Fabian SG，Garcia G，Helios PG，et al.Erythropoietin and the heart：physiological effects and the therapeutic perspective.Int J Cardiol，2014，171：116-125.

［2］Kukwa W，Glowczynska R，Filipiak KJ，et al.Serum EPO and acute myocardial infarction.Sleep Breath，2013，17：1063-1069.

［3］Tada H，Kagaya Y，Takeda M，et al.Endogenous erythropoietin system in non-hematopoietic lineage cells plays a protective role in myocardial ischemia/reperfusion.Cardiovasc Res，2006，71：466-477.

［4］O′Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：executive summary：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines：developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians and Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.Catheter Cardiovasc Interv，2013，82：E1-27.

［5］Mallet RT，Ryou MG.Erythropoietin：Endogenous Protection of Ischemic Brain.Vitam Horm，2017，105：197-232.

［6］Ozyuncu N，Gulec S，Ozdol C，et al.Impact of serum erythropoietin level on collateral vessel development in patients with coronary artery disease.Anatol J Cardiol，2017，17：386-391.

［7］Shigeto N，Yutaka K，Jun O，et al.High Serum Erythropoietin Level Is Associated With Smaller Infarct Size in Patients With Acute Myocardial Infarction Who Undergo Successful Primary Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol，2005，45：1406-1412.

［8］Garimella PS，Katz R，Patel KV，et al.Association of Serum Erythropoietin With Cardiovascular Events，Kidney Function Decline，and Mortality：The Health Aging and Body Composition Study.Circ Heart Fail，2016，9：e002124.

［9］Korzeniewski SJ，Pappas A.Endogenous Erythropoietin.Vitam Horm，2017，105：39-56.

［10］馬曉靜，張興華，羅曼，等.缺血預適應與缺血后適應現象對急性心肌梗死急癥介入治療后的影響.中華醫學雜志，2007，87：114-117.