杞菊地黃丸輔助治療對高血壓（肝腎陰虛型）血壓變異性及NO-NOS系統的影響

方草

原發性高血壓（essential hypertension，EH）是一種多因素疾病[1]，長期高血壓能導致血管、心臟、腎臟等全身多個靶器官損傷[2]。據調查，我國人群高血壓知曉率、治療率、控制率及治療控制率分別為30%、25%、6%和25%[3]，而且發病率逐年升高，因此高血壓仍是我國一個重要的公共衛生問題。由于血壓控制不佳，目前我國心腦血管疾病發病率和病死率一直居高不下[4]。血壓變異性（BPV）是指一定時間內血壓（BP）變化的程度，同時也是心腦血管事件風險的預測因素[5]。高血壓可引起血管內皮細胞（VEC）受損[6]，導致其分泌的活性物質與其相關物質之間的平衡被打破。杞菊地黃丸具有良好的降壓作用，同時可以降低血液黏稠度，預防并發癥。為進一步明確其降壓機制，本研究從NO-NOS系統著手，探討杞菊地黃丸對高血壓（肝腎陰虛型）BPV和VEC的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 來自2014年6月至2016年4月在我院心血管內科門診及住院診治的102例原發性肝腎陰虛型高血壓患者，根據隨機數字表法分成對照組和治療組，每組51例。對照組男性31例，女性20例，年齡24～62（49．74±7．03）歲；高血壓病程4～14（6．42±0．87）年；高血壓分級：1級16例、2級20例、3級15例。治療組男性29例，女性22例，年齡22～65（50．07±7．11）歲；高血壓病程4～17（6．61± 0．90）年；高血壓分級：1級14例、2級18例、3級19例。兩組臨床基線特征比較未見統計學差異（P＞0．05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《中國高血壓防治指南2010》中相關診斷及分級標準[7]。1級高血壓：SBP 140～159 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa），和（或）DBP 90～99 mm Hg。2級高血壓：SBP 160～ 179 mm Hg，和（或）DBP 100～109 mm Hg。3級高血壓：SBP≥180 mm Hg，和（或）DBP≥110 mm Hg。中醫肝腎陰虛辨證診斷標準參照《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則》[8]：頭暈目眩，耳鳴健忘，口燥咽干，肢體麻木，腰膝疲軟，頭重腳輕，五心煩熱，失眠，舌紅少苔，脈弦細數。

1.2.2 納入標準 ①符合臨床高血壓及中醫肝腎陰虛證診斷標準；②年齡≥18歲，男性≤55歲，女性≤65歲；③危險分層均為低?；蛑形?；④經本院醫學倫理會委員批準，簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①頑固性高血壓；②繼發性高血壓，或伴甲亢、房顫、結締組織疾病、感染；③伴腎功能衰竭、糖尿病、痛風、腦血管疾病急性期；④心功能不全及尚未控制的嚴重心律失常、Ⅱ度以上房室傳導阻滯。

1.3 干預措施 對照組給予西醫基礎降壓方案：鈣離子拮抗劑苯磺酸氨氯地平（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10950224）5 mg/d，β受體阻滯劑富馬酸比索洛爾（德國Merck KGaA，批號20100677）2．5 mg/d，血管緊張素轉化酶抑制劑培哚普利［施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準字H20034053］4 mg/d晨服，或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字H20030654）50 mg/d。治療組在上述基礎上給予杞菊地黃丸（北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠，國藥準字Z11020064）1丸/次，2次/d。兩組均連續服用3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 血壓變異參數檢測 使用美國90207型無創性便攜式動態血壓檢測儀（Spacelabs Medical生產）檢測24 h動態血壓。袖帶縛于左上臂，晝間（6：00-22：00）每15 min自動充氣測壓1次，夜間（22：00-6：00）每30 min自動充氣測壓1次。受試者日?；顒硬幌?，有效血壓次數占檢測次數80%以上為有效。血壓參數：24 h平均收縮壓（SBP）、24 h平均舒張壓（DBP）及晝間（d）、夜間（n）SBP、DBP；均以晝間、夜間BP標準差為BPV，其參數為24 h收縮壓標準差（24 h SSD）、24 h舒張壓標準差（24 h DSD）、晝間收縮壓標準差（dSSD）、晝間舒張壓標準差（dDSD）、夜間收縮壓標準差（nSSD）、夜間舒張壓標準差（nDSD）。

1.4.2 血管內皮功能檢測 采集晨起空腹肘靜脈血3 ml，室溫靜置2～4 h，2500 r/min離心20 min分離上層血清，置于-80℃冰箱中待測。使用磷酸還原酶法檢測一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）及誘導型-一氧化氮合酶（iNOS）水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。使用放射免疫法檢測內皮素-1（ET-1）水平，試劑盒購自解放軍總醫院東亞免疫技術研究所。

1.4.3 中醫癥候積分 參照相關文獻[9]，高血壓病中醫癥候程度評定標準如下。頭暈：0分，無癥狀；3分，自覺頭暈，不影響活動；6分，自覺頭暈而影響工作，但能堅持工作；9分，自覺頭暈，難以工作。頭痛：0分，無癥狀；3分，輕度痛，但不影響活動；6分，中度痛，但不停止活動；9分，重度痛，不能參加活動。腰膝酸軟：0分，無癥狀；3分，輕微；6分，時重時輕；9分，顯著。五心煩熱：0分，無癥狀；3分，輕微；6分，時作時止；9分，明顯。

1.4.4 療效評價標準 臨床療效評定標準根據《1999年世界衛生組織/國際高血壓聯盟關于高血壓治療指南》[10]制定如下：臨床治愈，BP降至正常范圍，SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg；顯效，DBP下降10 mm Hg以上至正常范圍，或DBP未降至正常范圍，下降20 mm Hg以上；有效，DBP下降不足10mmHg但已至正常范圍，或DBP下降10～20mmHg， SBP下降30 mm Hg以上；無效，BP下降未達到以上標準?？傆行?（臨床治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料以率（%）表示，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線參數 兩組臨床資料參數比較未見統計學差異（P＞0.05），見表1。2.2 晝、夜間血壓比較 與治療前比較，兩組24 SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均顯著降低（P＜0.01）；治療3個月后與對照組比較，治療組24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均明顯較低（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者臨床基線參數的比較［x±s，例數及百分率（%）］

2.3 BPV參數比較 與治療前比較，兩組24 SSD、24 h DSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD均顯著降低（P＜0.01）；治療3個月后與對照組比較，治療組24 h SSD、24 h DSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD均顯著較低（P＜0.01）。見表3。

2.4 血管內皮功能 與治療前比較，兩組NO水平明顯升高（P＜0.05），ET-1水平明顯降低（P＜0.05）對照組NOS、iNOS水平明顯降低（P＜0.05），治療組NOS、iNOS水平明顯升高（P＜0.05）；治療3個月后與對照組比較，治療組NO、NOS及iNOS水平明顯升高（P＜0.05），ET-1水平明顯較低（P＜0.05）。見表4

2.5 中醫癥候積分 與治療前比較，兩組頭暈、頭痛、腰膝酸軟、五心煩熱中醫癥候積分均顯著降低（P＜0.01）；治療3個月后與對照組比較，治療組頭暈、頭痛、腰膝酸軟、五心煩熱中醫癥候積分均顯著較低（P＜0.01）。見表5。

表2 兩組患者晝、夜間血壓比較（x±s，mm Hg）

表3 兩組BPV參數比較（x±s，mm Hg）

表4 兩組血管內皮功能指標比較（x±s）

表5 兩組中醫癥候積分比較（x±s，分）

2.6 臨床療效 治療3個月后，對照組臨床治愈8例（15.69%），顯效14例（27.45%），有效20例（39.22%），無效9例（17.65%），總有效率82.35%（42/51）；治療組臨床治愈14例（27.45%），顯效22例（43.14%），有效10例（19.61%），無效5（9.80%），總有效率90.20%（46/51），兩組比較差異有統計學意義（Z=-2.529，P＜0.05）。見表6。

表6 兩組臨床療效比較［例數及百分率（%）］

3 討論

《黃帝內經》中“諸風掉眩，皆屬于肝”是對高血壓病的最早認識[11]。肝氣、肝陽常有余，而肝陰、肝血常不足，這是肝陰陽、氣血失調的病機特點，故“陰常不足，陽常有余”?！鹅`樞·海論》云：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所視?！敝赋瞿I精不足，也可引起眩暈。多數醫家認為高血壓病的形成是情志失調、飲食不節、稟賦和體質偏勝偏衰等因素[12]，導致臟腑陰陽失衡、氣血失調、風火內生、痰瘀交阻而發病。肝腎陰虛、肝陽上亢是高血壓病的常見證型[13]，其本在肝腎陰虛，其標在“痰濁”、“瘀血”，標本俱病，虛實夾雜。杞菊地黃丸是基于六味地黃丸加枸杞子、菊花組方而成，為滋補肝腎的代表方劑，常用于肝腎陰虧、眩暈耳鳴等，十分切合高血壓病病機，已被廣泛用于EH的治療[14]。

BPV是機體內分泌、神經系統動態調節平衡的結果，對評估高血壓靶器官損傷的程度和預后具有重要臨床價值。高血壓靶器官損害主要表現為心臟結構的損傷、血管功能及結構病變。已證實BP波動大的高血壓患者，其靶器官損害的發生也明顯增多。就其根本，壓力反射敏感性降低是BPV升高的原因之一，同時也是導致EH的原因之一。因此，降壓藥物宜從小劑量開始，盡可能選用降壓效果好，能夠平穩控制血壓、BPV的藥物，以有效控制夜間血壓和晨峰血壓，減輕血壓升高和波動，保護靶器官。VEC是構成血管通透性的主要屏障，可有效抵抗血小板和炎癥物質侵入，阻止脂質物質沉積[15]，同時釋放NO，維持血管舒縮功能的穩定，參與血管舒縮、生長和血液凝血、纖溶等多種功能的調節。長期高血壓可削弱內皮保護機制，引起EVC功能損傷、完整性破壞，導致縮血管和舒血管物質失衡，從而誘發動脈粥樣硬化和心血管重塑等。NO是極強的舒血管物質，在調節血壓和維持血壓穩定中起重要作用，還具有強大的抗血栓作用，拮抗VEC損傷引起的血小板聚集、黏附，從而拮抗血栓形成的過程。NOS是催化L-精氨酸與氧反應生成NO的物質，激活血管平滑肌內的鳥苷酸環化酶，使cGMP濃度升高、游離鈣濃度降低，參與調節血管張力和血壓。因此，NO-NOS系統在高血壓的發生發展中發揮重要作用。

本研究表明，杞菊地黃丸輔助治療（肝腎陰虛型）高血壓，可升高NO、NOS、iNOS濃度，遏制ET-1的形成，發揮糾正VEC功能障礙、保護VEC功能的作用。說明杞菊地黃丸通過調控NO-NOS系統，從而有效降低血壓和減少血壓波動，減輕高血壓對VEC的損傷，保護靶器官，同時還能改善頭暈、頭痛等癥候，為杞菊地黃丸防治心血管疾病血管內皮損傷提供科學依據。

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