氣道阻塞性睡眠障礙與心房顫動的機制及治療進展

楊水祥 莊文娟

心房顫動（房顫）的人群發病率為1%～2%[1]，它使卒中、血栓栓塞、心力衰竭、死亡風險及住院日增加[2,3]。研究表明，房顫患者氣道阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的發生率明顯高于健康人，強烈提示OSA可能促使房顫的發生和持續[4]。目前認為OSA的嚴重程度與房顫發生相關，OSA嚴重程度可通過監測夜間氧飽和度下降幅度來判斷。目前認為OSA患者房顫發生的病理生理機制包括呼吸暫停誘發的缺氧、胸腔內壓的改變、交感迷走神經失衡、心房重塑、氧化應激、炎癥和神經體液因子的激活[5]。如果考慮肥胖與房顫的相關性，OSA和房顫之間的聯系可能更大。本文對OSA和房顫之間的聯系、OSA患者房顫發生的病理生理機制和OSA合并房顫患者的最新治療方法作一綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停

氣道阻塞性睡眠呼吸暫停的特征是反復于睡眠期間發作的完全或部分上氣道塌陷。OSA的嚴重程度由呼吸暫停低通氣指數（AHI）表示。AHI≥5代表輕度OSA，AHI≥15代表中至重度OSA。OSA的診斷金標準是睡眠監測[6]。

2 OSA是房顫的危險因素

業已證實OSA患者房顫發生率增加[4,7]。研究表明，有睡眠障礙的患者房顫發生風險4倍于無睡眠障礙者。在最近一項研究中，Cadby等[8]人指出，AHI＞5次/h是房顫發生的獨立危險因素。同樣，房顫患者似乎比普通人群更容易患OSA[4,9]。

3 OSA在房顫發生中的病理生理機制

3.1 血液中氣體的變化 OSA通過誘發化學感受器觸發缺氧、增強交感神經活動，導致心動過速和血壓升高。心肌氧耗增加、供氧減少導致睡眠期間反復出現收縮力減弱和繼發性心房缺血，從而促使房顫發生。有文獻報道，隔離家兔肺靜脈，對其缺氧處理后恢復血流灌注可誘發肺靜脈異常放電[10]。在低溫處理過的家兔心房，缺氧使其不應期時間延長、離散度增加，缺氧使電傳導速度下降和傳導差異性顯著增加。低氧誘導因子-1a（HIF-1a）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）在纖維化的心房組織中表達增加，可能參與房顫患者心房結構重塑[11]。HIF-1a上調可能與缺氧條件下MMP-9表達增強有關。Xu等[12]在最近一項研究中發現，持續性和永久性房顫患者 Toll樣受體 2（TLR2）、HIF-1a和 MMP-9 表達增多，認為TLR2和HIF-1a可能促使左心房結構重塑。在另一試驗模型中發現，單獨的高碳酸血癥導致心房有效性不應期（AERP）延長。隨著高碳酸血癥的糾正，AERP可迅速恢復至基線，但傳導性恢復延遲。

3.2 胸內壓力變化 無效的呼吸努力對抗氣道阻塞導致胸腔內壓力急劇下降（約-65 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）、后負荷增加和靜脈回流增強。靜脈回流增加導致右心室擴張和室間隔移位[13]。后負荷增加、室間隔移位和左心室充盈受損導致暫時心搏出量減少和心輸出量下降。此外，后負荷增加導致左心室肥大。Orban等[14]發現，胸腔內負壓急劇升高導致左心房容積急劇減少和左心室收縮功能降低，提示左心室后負荷增加。Linz等[15]報道，在OSA豬模型中發現，在氣管內負壓（NTP）從基線0升至基線90%的過程中，AERP縮短、房顫可誘導性增加。NTP的釋放導致竇性心律的快速恢復，AERP恢復正常。在另一個有關肥胖和重度OSA的實驗模型中，用力吸氣誘發的左心房急劇擴張導致左心房舒張功能障礙，進而促使致心律失?；|的產生及房顫發作[16]。

3.3 交感迷走神經失衡 自主神經自律性的改變先于陣發性房顫發作。術后陣發性房顫發作之前或睡眠期間會出現交感活動增強或副交感活動減少[17]。OSA患者反復發生夜間睡眠呼吸暫停并伴有化學感應器誘導的交感神經激活/副交感神經活動減少，表明迷走神經輸入功能受損、壓力反射敏感性下降和心率變異功能受損。即使副交感神經激活減少在嚴重OSA中占優勢，有證據表明某些患者副交感神經輕度激活有助于終止呼吸暫停，這是對呼吸暫停誘導的缺氧所產生的一種氧保護反射（“潛水”反射），通過增加迷走神經張力進行調節。迷走神經激活使乙酰膽堿活化K+電流（IKACh）增強，從而減少動作電位持續時間。在Ghias等[18]的實驗模型中，嚴重呼吸暫?？烧T發房顫，自主神經阻滯或右肺動脈神經節叢消融后可抑制房顫發作。

3.4 心房重塑 心房電重塑和結構重塑是房顫發病的關鍵[19]。

3.5 電重塑 在慢性OSA犬模型中，編碼內向整流 K+電流（IK1）、延遲整流 K+電流（IKr和 IKs）、IKACh、瞬時外向K+電流（Ito）和超快速延遲整流鉀電流（IKur）的蛋白上調；編碼 L 型 Ca2+電流（ICaL）的蛋白下調；房顫的誘導和持續性增加，有效不應期（AERP）縮短[20]。

3.6 結構重塑 目前認為透壁力有助于心房擴張，是房顫發生的獨立危險因素。據報道，這些透壁力在對肺靜脈口的組織牽拉和重塑中可能起重要作用[21]。多項研究已證實，OSA的嚴重程度與舒張功能障礙程度正相關[22]。有證據表明OSA可能促進心房纖維化。在鼠模型中，Ramos等[23]證實OSA的發生與血管緊張素轉化酶的表達增加以及基質金屬蛋白酶-2的合成減少相關。Iwasaki等[24]發現，潛在重塑包括心房傳導減慢而不應期無改變，傳導減慢伴隨著心房連接蛋白-43表達和分布的重要變化及心房纖維組織含量的顯著增加。臨床上OSA患者與對照組相比P波持續時間明顯延長，并與OSA嚴重性正相關[25]。Gaisl等發現，電活動持續時間與AHI正相關，能反映OSA的嚴重程度。已有研究證實了OSA與高血壓的因果關系和其在藥物抵抗性高血壓中的潛在發病機制。高血壓通過拉伸復極化時的心房肌細胞及心房電和結構重塑，促使房顫的發作和持續。OSA是肥胖患者常見的并發癥，肥胖人群OSA發病率達90%。一些特定的疾病與肥胖和房顫緊密相關，如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、冠心病和OSA[26]。此外，心室適應、舒張功能不全、心外膜脂肪組織浸潤似乎與心房電和結構重塑相關，從而導致肥胖患者房性心律失常的發生[26]。

4 氧化應激、炎癥和神經體液活化

OSA患者缺氧和氧的再灌注使體內氧失衡，該過程能夠產生活性氧，其能與其他有機分子發生反應并損害器官功能，更能顯示氧化應激與OSA之間的一致性。研究表明，氧化應激參與房顫的發生和持續[27]。由此推測，OSA相關的氧化應激可能促使心房重塑，從而增加房顫易感性。此外研究表明，持續OSA與循環中炎癥標志物升高相關，包括C反應蛋白（CRP）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、白介素-8（IL-8）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）[28]。已發現循環中升高的炎癥因子與房顫高風險、冠狀動脈旁路移植術后房顫、電復律或導管消融后房顫復發相關。研究發現，OSA患者血漿中血管緊張素Ⅱ和醛固酮升高。在一項研究OSA的實驗模型中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性能通過腎去交感神經支配（RDN）完全減弱[29]。全身和心房局部的RAAS激活和心房氧化應激二者可能共同導致心房組織纖維化，產生可能誘導房顫發作的致心律失?；|。OSA患者房顫發生的潛在病理生理機制見圖1。

圖1 OSA患者房顫發生的潛在病理生理機制

5 治療

5.1 持續正壓通氣（CPAP） CPAP是OSA治療金標準[30]。白天覺醒期間血氧含量正常的OSA患者肌肉交感神經活動明顯增加。長期CPAP對肌肉交感神經活動增強的患者似乎是一種有效的治療方法。研究表明，OSA患者的壓力感受器敏感性下降，而CPAP治療能增加其敏感性。此外，CPAP治療能改善腎臟血流動力學和下調腎RAAS活性。然而，CPAP似乎不改變OSA患者的炎癥標志物和氧化應激。對于合并OSA的高血壓患者，CPAP已被證實能改善血壓。與非藥物抵抗性高血壓（HT）相比，CPAP似乎對藥物抵抗性高血壓更有效。OSA患者的心臟收縮和舒張功能異常最早可在接受CPAP治療3個月時逆轉，而對已經發生心血管重塑的患者，CPAP需要治療1年以上心功能才能逐漸改善。已證實CPAP能減少OSA患者陣發性房顫向持續性房顫轉變的風險，提示OSA和房顫基質之間存在動態相互作用，該基質經CPAP治療后可減少[31]。相比無OSA的房顫患者，未經治療的OSA患者心臟復律后房顫復發率較高，而接受合適CPAP治療的患者房顫復發率較低。最近的一項薈萃分析報道，OSA患者接受CPAP治療后房顫復發風險降低了 42%（RR=0.58，95%CI 0.47～0.70，P＜0.01）[32]。CPAP治療和房顫復呈發負相關，而CPAP對年輕、肥胖和男性患者獲益更多[26]。

OSA治療的影響已經擴展到消融領域，結論與非消融研究結果一致[32]。在薈萃分析中，Li等指出OSA并房顫患者在導管消融后房顫復發的風險比無OSA房顫患者高31%，比不行CPAP治療的OSA并房顫患者增加了57%。值得注意的是，接受CPAP治療的OSA患者與無OSA的患者房顫復發風險相似。有趣的是，與無OSA的患者相比，未接受CPAP治療的OSA患者肺靜脈竇和肺靜脈后壁的觸發和電活動增加，可能是心房電和結構重塑的反應。另一重要發現是行CPAP治療的OSA伴房顫患者在接受肺靜脈隔離術后無房顫生存率更高[33]。

5.2 自主神經系統調節 去腎交感神經術（RDN）對于交感神經活動增強的房顫患者可能是一種有效的新療法[34]。多個實驗研究表明，RDN可能能夠有效抑制OSA誘導的房顫。Linz等對比了RDN和β受體阻斷劑對心房電生理變化、房顫可誘導性、氣道阻塞時血壓變化及由高頻電刺激豬神經節叢誘發的心房有效不應期（AERP）縮短的影響，并得出結論：RDN能降低氣道負壓（NTP）誘導房顫的可誘導性，阿替洛爾無效。RDN可減弱NTP誘導的AERP縮短，且效果強于阿替洛爾。在同一模型中Linz等還發現，RDN能抑制呼吸暫停后血壓升高，降低血漿腎素活性和醛固酮濃度。其在減少自發性房顫的發生和持續時間上可達到與血管緊張素受體阻滯劑聯合β腎上腺素受體阻滯劑同樣的藥理學阻斷效果。在臨床實踐中，Witkowski等報道RDN可通過改善睡眠呼吸暫停嚴重程度降低藥物抵抗性HT伴OSA患者的血壓。較低水平的迷走神經刺激（LLVS）可通過抑制大神經節叢的活動從而預防房顫發作[35]。在一個兔模型中Gao等發現，LLVS也許可以作為治療OSA誘導的房顫的一種新方法。低水平的壓力感受器刺激（LL-BRS）已被證明可抑制NTP誘導的AERP縮短和房顫可誘導性；而高水平的壓力感受器刺激已顯示可進一步促進NTP誘導的AERP縮短和增加房顫可誘導性。這些發現支持LL-BRS可作為治療OSA誘導的房顫的一種新方法[36]。

5.3 上氣道刺激 對于有癥狀且不能耐受CPAP的OSA患者，上呼吸道刺激特別是舌下神經刺激是一種新的一線替代治療辦法[37]?；诂F有數據，上呼吸道刺激未來可能成為治療OSA并房顫新方法，但目前缺乏相關研究。

5.4 減肥 越來越多的證據支持減肥可以預防房顫和減少心律失常相關并發癥[38]。然而，目前對減重對于OSA并房顫患者的意義研究較少。

6 治療阻塞性睡眠呼吸暫停減少血栓栓塞事件

OSA是房顫患者血栓形成風險增高的獨立危險因素。OSA患者CHADS2和CHA2DS2-VASc評分高于無睡眠呼吸障礙者[39]。CHADS2和CHA2DS2-VASc評分隨OSA嚴重程度升高。Yaranov等報道，在低危房顫患者（CHA2DS2-VASc=0）中，合并OSA的患者卒中風險增加62%。此外，AHI值越高卒中風險越高。研究發現，充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病和周圍血管病是OSA并房顫患者血栓栓塞的強烈誘發因素。所有這些疾病可能是OSA的后果，它們與OSA共同導致了卒中或房顫患者更易發生外周血栓栓塞[40]。因此，應對房顫患者進行OSA篩選，以利于識別血栓栓塞“高風險”患者，而治療OSA是為了減弱OSA本身和上述四種疾病的影響，從而減少血栓栓塞風險。因此，OSA并房顫患者應更加仔細監測中風危險因素，必要時及時抗凝治療。未來仍需要更多的研究來證實OSA除了最常見的合并癥之外是否還存在其他風險，CHADS2和CHA2DS2-VASc評分是否可作為風險預測因子。

7 結論

OSA是一項具有代表性的，但很可能被忽視的房顫危險因素。房顫發生的幾種病理生理機制似乎已經被人們發現。OSA會降低房顫藥物和消融治療的效果。CPAP治療能減少交感神經激活并能減少陣發性房顫向持續性房顫轉變的風險，減少房顫復發?，F有的證據提倡對新診斷的房顫患者篩查和治療OSA。需要進一步的臨床試驗來評價自主神經系統調節的具體效應、OSA患者糾正房顫發生和復發的危險因素后的具體效果，以及OSA指數對房顫/卒中風險的評估方法。未來也許會將OSA的治療作為治療房顫的一種手段。

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