V腸道菌群失調在心力衰竭中的作用研究進展

郭錦濤 孟慶姝 綜述 范慧敏, 劉中民, 審校

(1.同濟大學附屬東方醫院心外科，上海 200120； 2.同濟大學附屬東方醫院心力衰竭研究所，上海 200120)

人的腸道內共生著數量龐大、種類繁多的微生物，統稱腸道菌群。腸道菌群種類繁多，約有30屬，1 000余種，數量>1014，是人體細胞的10多倍，包含330萬條基因，是人類基因的1 000多倍[1]。近年來，腸道菌群在健康和疾病中的作用越來越引起人們的重視,腸道菌群與肥胖、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥等疾病密切相關，腸道菌群還能通過影響相關的內分泌和免疫系統，調控神經系統，與神經系統形成腸道-內分泌-神經關聯軸，從而調節機體的多種生理功能和病理過程。

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和/或射血能力受損而引起的一組綜合征，心排量不能滿足機體代謝需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現肺循環和/或體循環瘀血，臨床表現主要是呼吸困難和無力而致體力活動受限和水腫。HF患者血流動力學障礙可導致腸道組織的低灌注和循環瘀血，影響腸道菌群的形態、功能、構成、分布等，腸道菌群的這些改變稱為菌群失調，菌群失調將導致腸道的屏障功能的受損，可使細菌內毒素移位進入全身血液循環，加重HF的炎癥反應。富含膽堿和三甲胺的食物在腸道菌群以及肝臟的作用下生成的代謝產物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)在HF中發揮重要作用。腸道菌群失調導致血清中TMAO水平升高促進HF的發展，HF患者血清中TMAO升高與不良預后密切相關[2]。

1 腸道菌群的作用

1.1 腸道菌群與腸道代謝

人類的消化酶不能消化大多數復雜的碳水化合物和植物多糖，包括纖維素、木聚糖、抗性淀粉和菊粉等，但腸道菌群可通過糖分解途徑和蛋白發酵途徑將這些食物中難以消化成分加以利用并產生對機體有益的代謝產物。研究表明，腸道菌群的代謝產物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)是腸道黏膜的主要能源物質，其可改善腸道黏膜內微循環，維護腸道黏膜的正常功能。同時，SCFAs也是一種重要的信號分子，通過免疫反應和神經內分泌機制調節機體食物(能量)攝入和代謝，影響脂肪的合成和儲存[3-4]。腸道菌群與腸道代謝功能密切相關，保證腸道的正常功能。

1.2 腸道菌群與腸道屏障和腸道內免疫

腸道菌群可以調節腸道黏膜屏障的發育和功能，有助于免疫組織的成熟和腸道的運動功能，并防止腸道內機會致病菌的入侵[5]。在生理情況下，人體腸道內容物和腸道之間有一層黏膜屏障，主要由腸道上皮細胞分泌的黏液和上皮細胞頂端緊密連接的連接蛋白構成，防止腸道上皮細胞和免疫細胞直接接觸腸道內的細菌，抑制炎癥和感染的發生[6-7]。在基因修飾的腸道屏障功能損傷大鼠或高脂飲食致腸道屏障功能損傷大鼠的研究中發現，腸道內革蘭陰性菌脂多糖(LPS)增多，連接蛋白減少，這將導致LPS更易透過損傷的腸道屏障進入循環中，介導細胞因子增多如白介素-6、腫瘤壞死因子-α和誘發全身炎癥反應[8]。

2 影響腸道菌群的因素

腸道菌群的組成呈一個動態變化的過程，人類微生物組織的分析顯示甚至健康的個體在腸道微生物中也有明顯差異，已經證實個體腸道菌群與飲食、年齡、抗生素使用、環境的細菌組成和宿主遺傳等因素密切相關[9]。隨著現代基因組測序技術和生物信息學工具的發展，可以利用這些新的技術和方法探索腸道菌群的變化與多種疾病發生和發展的關系[10]。

3 HF導致的腸道菌群失調

研究發現，HF患者心排血量降低和全身充血可導致腸黏膜缺血、水腫，從而導致細菌移位和內毒素進入全身血液循環可以導致HF患者炎癥反應增加[11]。免疫反應和全身炎癥反應在HF的發病機制和進展中發揮重要作用[12]。HF伴有外周水腫的患者血清檢測發現炎癥因子水平和LPS較沒有HF的對照組升高，而升高的炎癥因子和LPS反過來繼續激活炎癥反應，介導了血管內皮細胞損傷和心肌細胞損傷，并且白介素-6、腫瘤壞死因子-α等水平升高與心功能不全及不良預后相關[13-14]。研究發現，HF患者和健康的對照組相比，腸道血流量下降，血清中免疫球蛋白濃度增加，這與腸道黏膜活檢提示的致病菌數量增加相一致[15];研究還發現，HF患者的腸道通透性增加、糞便中的細菌和真菌數量也增加，這提示對HF的治療中維護腸道屏障正常功能可能成為新的靶點[16]。

4 TMAO在HF發生發展中的作用

腸道菌群能夠消化腸道中膽堿、卵磷脂、左旋肉堿等膳食營養素，生成三甲胺,三甲胺在肝臟黃素單氧酶3催化下生成TMAO，血漿TMAO水平與膳食、腸道微生物的活性及肝臟黃素氧化酶的活性有關，TMAO最終通過腎臟排泄，血清中的TMAO水平及其代謝與心血管疾病密切相關[17]。腸道屏障受損使TMAO更易通過腸道黏膜屏障進入血液循環中，血漿中TMAO促進了心血管疾病的發生發展,使得TMAO成為心血管疾病的一個新的危險因素[18-20]。研究發現，TMAO促進心血管疾病發生發展的機制主要包括， TMAO誘導清道夫細胞受體的上調干擾膽固醇代謝；TMAO誘導動脈血管泡沫細胞的形成；TMAO促進細胞內的鈣離子釋放，誘導血小板的黏附和聚集[18]。在橫向主動脈弓縮窄模型誘導HF大鼠動物實驗中，證實TMAO可促使大鼠心室重構、左心泵血功能下降、心肌間質細胞和血管周圍纖維化[21]。在最近的臨床研究中，HF患者血清中TMAO水平較正常對照組升高，通過5年的病例隨訪研究發現，HF患者血漿中TMAO水平較對照組升高，而且這些患者的死亡風險較對照組增加3.4倍[22]。

5 調整腸道菌群失調改善HF的研究進展

近年的研究發現，腸道菌群失調與HF的病理生理過程密切相關。降低腸道代謝水平或者改變腸道菌群構成可能降低HF的發生風險。腸道環境最大的暴露因素是膳食，這使得改變膳食結構成為改變腸道菌群構成的有效途徑，如堅持地中海飲食可以降低心血管疾病發病率[23]。富含纖維的飲食促進有益的腸道微生物生長并抑制機會致病菌的生長[24]，膳食纖維在大腸厭氧菌作用下生成SCFAs，是腸道能源物質之一,可降低腸道pH值，抑制腸道革蘭陰性菌生長，增加產醋酸菌群數量，降低血壓，減少心肌肥大和纖維化[25-26]；在動物實驗中，研究還證實SCFAs可以顯著降低收縮壓和舒張壓、心肌纖維化和左心室肥厚[27]。益生菌是活的有益細菌，可能通過調節腸道內pH、生成抗菌產物或直接抑制病原菌等作用重建一個適當的腸道菌群平衡[28]。在冠狀動脈結扎所致心肌梗死和HF的大鼠實驗中，給予益生菌喂養后，大鼠心肌梗死面積減小，并改善心室重構、心肌細胞肥大和代謝[29]?？股刂委熌康脑谟谙蛞种浦虏【?，選擇性腸道去污可使進展期HF患者單核細胞CD14的表達和細胞內細胞因子濃度降低[30]。在心肌梗死大鼠實驗中，廣譜抗生素可使瘦素水平下降，從而減少大鼠心肌梗死面積[31]。HF患者糞便中致病菌群數量增加，甚至HF越嚴重，致病菌群數量增加越明顯[32],糞便菌群移植可以重建腸道菌，調節菌群紊亂，因此糞便菌群移植是一種治療心血管疾病的新方法[33]。1,3-二甲基丁醇可以阻斷TMAO生成的關鍵酶并抑制泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化，而TMAO與HF不良預后密切相關，因此這種小分子酶阻斷劑可干預HF進展[34-35]。

6 總結及展望

腸道菌群在人體健康和疾病中發揮重要作用，腸道菌群失調可以介導全身炎癥反應和增加致病毒素促進疾病的病理過程，而全身慢性炎癥與HF的病理生理過程密切相關，但腸道菌群影響HF發展的具體機制尚不清楚。最近TMAO的研究為腸道菌群與HF的相互作用以及HF的病理生理過程提供了新的靶點。然而，腸道微生物及其代謝物與心血管病的因果關系，以及具體的作用機制等需要進一步的探索。