老年性骨質疏松和血管鈣化的相關性

楊娜 綜述 徐軍霞 審校

(1.福建中醫藥大學?？偨虒W醫院(福州總醫院)，福建 福州 350025； 2.廈門大學附屬東方醫院，福建 福州 350025； 3.福州總醫院干部病房二科，福建 福州 350025)

隨著中國步入老齡化社會，老年性骨質疏松和血管鈣化這兩種老年人常見病已成為公眾主要的健康問題之一，其所引發的臨床結果復雜嚴重?？上驳氖?，近年來多項研究表明，無論是流行病學、發病機制，還是臨床治療，二者存在相似之處并相互影響。一改以往二者毫無關系的認識，這一發現也對二者的預防診治提供了新的共同靶點。然而，目前二者之間的共同機制尚未明確。因此，深入闡明老年性骨質疏松和血管鈣化二者之間的相關性機制，對于解決這一社會公共健康問題至關重要?，F通過對老年性骨質疏松和血管鈣化的相關性進行系統分析，旨在為進一步的研究提供理論支撐。

1 老年性骨質疏松和血管鈣化的概述

老年性骨質疏松，又稱為Ⅱ型骨質疏松或年齡相關性骨質疏松，是骨質疏松的其中一種[1]。伴隨增齡，骨內干細胞向脂肪細胞轉化，成骨細胞分泌減少，破骨細胞分泌增加，骨代謝失衡，而導致以骨密度降低、骨骼脆性增加、易發生骨折為特征的一種全身代謝性骨骼疾病[2]，其較高的致殘率將給社會和家庭帶來一定的健康和經濟負擔。流行病學調查表明，目前全世界約有1/3的女性和1/5的男性被不同程度的骨質疏松所困擾[3]。一項關于中國2010-2050年骨質疏松所致骨折發生率和醫療費用的研究，估計目前中國骨質疏松的人數在2035年將翻一番，到2050年將增加到599萬次骨折，醫療成本約為254億美元[4]。

血管鈣化多發生于大動脈和中動脈管壁的內膜和中膜，是導致動脈粥樣硬化、心肌梗死、慢性腎病、高血壓、腦卒中等多種臨床常見疾病的重要病理原因。血管鈣化是鈣磷代謝失衡后，鈣鹽聚集于動脈壁細胞內的過程，是隨衰老而發生的退行性病變。血管鈣化使得血管壁彈性下降、病理性擴張、有效灌注量降低，易發生心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，并增加斑塊和血管破裂,引發血栓的形成，是心腦血管疾病高發病率和高死亡率的重要危險因子之一，然而目前對于血管鈣化的治療多是針對原發病。

老年性骨質疏松和血管鈣化多見于老年人，世界衛生組織預計到2050年全球60歲及以上的老年人口將占到總人口的30.1%，是目前的兩倍。因此對這兩種老年常見病的關注十分必要，提前識別個體發生疾病的風險并預防性干預是解決這個問題最有效的途徑之一。既往認為血管鈣化是被動不可逆的過程，與骨質疏松之間也沒有本質的聯系。但近年來研究顯示，血管鈣化是一個可預防且可逆轉的過程，這一點與骨發育相似。二者在流行病學、危險因素、發病機制、臨床治療等方面有著一定的聯系。

2 老年性骨質疏松和血管鈣化的相關性研究

2.1 流行病學的相關性

大量流行病學的調查證實了老年性骨質疏松和血管鈣化的相關性。Collins等[5]對5 781例老年男性進行隨訪5年的前瞻性研究表明，血管病變發生率與骨量丟失、骨折風險增高成正比。另一項關于1 724例老年女性的隨訪5年的前瞻性研究發現，動脈鈣化患者發生椎體骨折的風險更高[6]。無獨有偶，Szulc等[7]的一項對901例老年男性的研究也表明了嚴重的腹主動脈鈣化與骨折密切相關，其骨折的風險增加。一項包含25例研究共10 299例患者的薈萃分析顯示，骨密度的降低對于老年人動脈粥樣硬化的發展為獨立的預測指標，動脈粥樣硬化的風險隨著骨密度降低而增加[8]。而Chan等[9]的研究顯示，低骨密度的患者也常伴有嚴重的動脈鈣化。

通過流行病學大量的橫向或縱向研究證實，老年性骨質疏松和血管鈣化的發病率呈正相關。因彼此的發生而增加其所導致的臨床后果風險，如骨折或者心腦血管性疾病的風險也隨之上升。這予以我們啟發，在臨床上可及時跟蹤骨質疏松或血管鈣化的老年患者其心血管指標或骨密度的變化，以及時預防治療其并發的疾病。

2.2 危險因素的相關性

近年大量研究發現老年性骨質疏松和血管鈣化的危險因素存在共同點，如：衰老、遺傳、高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、吸煙飲酒、精神因素、缺乏體育鍛煉等。倪曉俊等[10]將1 073 例老年患者分為骨質疏松組和無骨質疏松組，并記錄其存在的心血管疾病危險因素。研究發現高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙等危險因素在骨質疏松患者中明顯存在較多。

血清中低密度脂蛋白膽固醇較高和高密度脂蛋白膽固醇較低都是血管鈣化和動脈粥樣硬化的危險因素，而多項研究表明血脂和老年性骨質疏松同樣存在關聯。實驗證明低密度脂蛋白膽固醇會促進成骨細胞的凋亡、增強破骨細胞增生，進而血脂水平的上升增加了骨吸收，引起骨丟失[11]。鈣代謝異常是高血壓常見的發病機制之一，隨著尿鈣排泄增加，血鈣降低。尤其是老年人隨著增齡、代謝增加、鈣攝入減少、鈣不足可刺激甲狀旁腺分泌增加，進一步促進骨吸收而發生骨質疏松。而增加的游離鈣在血管內膜中沉淀，繼而又引起血管鈣化的發生。糖尿病引起二者發病的機制與高血壓類似，多尿引起鈣磷代謝失衡，加之老年人鈣補充不足，就會引起一系列反應導致骨質疏松。另外，胰島素不足、蛋白質合成減弱也會影響骨發育恢復。而血管鈣化又是糖尿病重要的病理基礎。

這提示老年性骨質疏松和血管鈣化屬于全身性疾病，深受生活方式、飲食習慣及環境因素等多重影響，治療上關注整體情況，綜合治療、規避風險更有利于兩者的康復與預防?？蛇M一步探索調節血脂、血壓等藥物應用于二者治療的研究。

2.3 發病機制的相關性

血管鈣化是血管壁細胞如血管平滑肌細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等轉變為成骨細胞樣表型的過程。有研究發現，血管鈣化與骨發育極為相似，皆是主動、高度可調控的過程，而非不可逆被動的過程[12]。在此過程中，細胞分泌的骨形成蛋白在細胞內進一步鈣化，如骨形態發生蛋白、骨唾液酸蛋白、骨鈣蛋白等[13]。此外，還有多種病理生理因素共同參與到老年性骨質疏松和血管鈣化的形成過程中，例如：γ-羧基谷氨酸基質蛋白(matrix G，la-proteins，MGP)、胎球蛋白-A、骨橋蛋白(osteopontin，OPN)、Klotho、轉化生長因子-β等相關生化因子起到促進或抑制作用。還有學者認為血管內皮損傷可能是骨質疏松和血管鈣化共同的始動因素?，F依次介紹骨保護素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB受體活化因子(RANK)系統、MGP、胎球蛋白-A、OPN和血管內皮損傷在老年性骨質疏松和血管鈣化中所起的作用。

OPG/RANKL/RANK系統的失衡近年來受到關注，是老年性骨質疏松和血管鈣化共同發病機制尤為重要的原因之一，尤其在骨代謝平衡中扮演重要角色[14]。OPG又稱為破骨細胞生長抑制因子，能抑制破骨細胞活性、降低分化并誘導其凋亡，從而使骨密度增加[15]。相反，RANKL與位于破骨細胞膜上的其受體RANK結合后，能促進破骨細胞的分化成熟，進而導致骨吸收的增加[16]。而OPG能競爭性地與RANKL相結合，從而阻斷RANK和RANKL的結合，進而抑制破骨細胞的成熟與骨吸收的增加?？梢?，維持OPG/RANKL/RANK系統的平衡能保持骨骼的正常代謝，抑制骨質疏松等骨骼疾病的發生。不僅如此，OPG/RANKL/RANK系統同時也參與到血管鈣化的過程中。

Kwon等[17]的研究顯示，相比頸動脈斑塊無鈣化和無頸動脈斑塊的患者，患有動脈斑塊鈣化的患者其OPG濃度更高。鄭青等[18]研究發現OPG與年齡呈正相關，反映了老年性骨質疏松與OPG缺乏密切相關?？梢?，OPG不僅是老年患者患骨骼疾病的重要指標，也可作為跟蹤心血管事件的生物學指標。通過一定途徑增加血管壁OPG濃度，或許可以抑制血管鈣化的形成，但這有待進一步研究考證。另一項研究表明，用SM22α表達RANKL的轉基因小鼠，其血清鈣水平更高，且骨密度更低[19]。因此，OPG/RANKL/RANK系統的參與方式值得進一步研究。

MGP是血管鈣化的有效抑制劑，其在維生素K的輔助下羧基化后與鈣離子結合，從而減少血管鈣化的發生[20]。缺乏維生素K可導致MGP以非活性MGP形式促進血管鈣化。有研究顯示，非活性MGP水平在患有心臟瓣膜鈣化的老年患者中明顯升高，表明MGP可推進心臟瓣膜鈣化[21]。同時有研究表明，MGP不僅影響血管鈣化還可導致骨質疏松。周廣文等[22]研究發現骨質疏松患者MGP水平低于健康老年婦女。MGP缺乏的小鼠主動脈鈣化，羥基磷灰石沉淀于血管中，并出現嚴重的軟骨內骨化缺陷，從而導致了骨密度降低以及骨質疏松。

胎球蛋白A也是通過與鈣、磷等礦物質前體結合，從而防止礦物質的沉淀[23]。礦物質沉淀不僅造成血管鈣化，也導致骨礦化影響骨生成，進而引起骨質疏松。研究發現胎球蛋白A與血管鈣化相關的心腦血管疾病有關。而一項關于508例平均年齡為74歲老年人的橫斷性研究顯示，骨密度越高的老年女性其胎球蛋白A水平也越高，但此現象未見于老年男性[24]。另一項研究也證實了患有骨質疏松的老年女性其胎球蛋白A水平顯著降低[25]。

OPN是一種非膠原性骨基質糖蛋白，在骨礦化與吸收中起著重要的作用。OPN可刺激破骨細胞，從而增加骨吸收。有研究表明OPN的水平在老年性骨質疏松患者中顯著增高[26]。也有研究發現，OPN和MGP基因敲除的小鼠，其鈣化程度加重、速度加快，證明了OPN對血管鈣化的影響[27]。研究表明因OPN能使礦物質溶解,抑制羥基磷灰石結晶的生長,進而抑制血管鈣化的形成。而老化血管的鈣化可以促進血管中OPN的表達，但其具體機制尚未明確。

血管內皮損傷的修復需要鈣離子參與，鈣離子具有促進凝血、血管壁肌肉收縮等作用。反復的血管內皮損傷，便不斷地調離骨骼中的鈣離子到血管壁上進行修復并沉積，因此造成了骨質疏松及血管鈣化[28]。顯而易見，預防血管內皮損傷，避免相關的危險因素，控制好血壓、血糖、血脂等因素，對骨質疏松及血管鈣化能起到一定的防治作用；但其中鈣離子轉運的具體過程、參與因子仍需進一步探討，這有利于進一步拓寬老年性骨質疏松和血管鈣化的防治方法。

2.4 臨床治療的相關性

臨床共同的用藥治療也對老年性骨質疏松和血管鈣化之間存在共同發病機制予以佐證。有研究表明他汀類藥物不僅可以降低血脂、穩定斑塊、降低心血管事件的發生，還可用于治療骨質疏松且被譽為最具潛力增加骨形成的藥物。因他汀類藥物可以提高骨形態發生蛋白-2的基因表達。還與脂質氧化產物在骨內沉淀，通過抑制成骨細胞的分化，誘導破骨細胞成熟活化，進而促進病理性骨吸收這一機制相關。體外研究表明，他汀類藥物可促進成骨細胞分化，并抑制破骨細胞的成熟，從而表明他汀類藥物對骨代謝的保護作用[29]。

用于治療骨質疏松的二膦酸鹽也可抑制血管鈣化的發生。多項研究證實了二膦酸鹽治療骨質疏松的同時，也可抑制血管鈣化，同時不影響血清鈣和磷酸鹽水平[30-31]。二膦酸鹽不僅可以防治新的血管鈣化產生，還可以抑制舊的血管鈣化擴展。

Denosumab是一種特異性靶向RANK配體抑制劑類藥物，也是免疫球蛋白G2單克隆抗體。其通過與RANKL特異性結合進而在破骨細胞的活化成熟中起抑制作用，從而減少骨吸收，增加骨密度，類似于OPG的作用。近年來研究結果證實了Denosumab可有效減少絕經后骨質疏松患者骨折的發生。同時，也有研究發現Denosumab既能改善大鼠的骨質疏松，同時也能減少血管鈣化的形成[32]。從側面反映骨質疏松與血管鈣化存在相關性的同時，也需更進一步研究其具體的作用機制。Denosumab也日益成為治療骨質疏松和血管鈣化的研究熱點。

除了治療用藥上的共同之處，臨床研究也發現對于骨質疏松患者給予骨化三醇和碳酸鈣D的基礎治療，并未增加血管鈣化的發生[33]。這提示對于骨質疏松的治療不會導致血管鈣化的增加，但這一觀點仍需大量的研究證實，并且血管鈣化的治療是否增加骨質疏松的發生也需進一步探討。

3 展望

綜上所述，老年性骨質疏松和血管鈣化在流行病學、危險因素、發病機制和臨床治療等方面存在一定的聯系，這給今后的研究與臨床帶來新的轉機；但二者的共同機制尚未明確，且也有研究表明在流行病學、影像學及用藥治療上二者并無相關性[34-35]，這也有待進一步的研究證實；并且各個相同影響因子之間是否存在一定的聯系，這一問題也值得深入探討。

今后可進一步深入對于血管鈣化預防及逆轉的研究，著眼于老年性骨質疏松和血管鈣化的共同機制，尤其是OPG/RANKL/RANK系統發揮的作用機制。進而為二者共同的治療靶點開辟新途徑，并進一步核實二者共同用藥的有效性與安全性；另外，治療二者中的一方是否會不利于另一方也值得深入探究。