細胞信號通路對少突膠質前體細胞及髓鞘再生的影響

馬廣斌　李超　李鵬　劉濤　譚磊　于龍潭

【中圖分類號】R329 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）22--01

少突膠質前體細胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）是存在于中樞神經系統中的一類大膠質細胞，其表達NG2硫酸軟骨素多聚糖蛋白，因此又稱為NG2細胞。在成人的神經系統中，仍存在約占中樞神經細胞2-9%的未分化OPCs，在髓鞘的修復發揮作用。OPCs在多種因素（包括營養因子、生長因子、微環境中的抑制因子等）的影響下，分化為成髓鞘的OL，在此基礎上OL相互交聯包繞形成了中樞神經系統軸突外的髓鞘，這一過程稱為髓鞘再生（Remyelination）[1]。以下闡述四條信號通路（Notch、ERK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin）對OPCs向成髓鞘OL分化及髓鞘再生的影響。

1 Notch信號通路

Notch信號通路在神經系統生長及發育中起到了重要作用，經過受體配體間的彼此相互作用影響相鄰細胞，借以維持神經干細胞及前體細胞的細胞學特性，調節神經元與神經膠質細胞間的比例適宜，并調控少突膠質前體細胞的分裂分化，進而對損傷后髓鞘再生的進程進行調控。

現有研究表明，在中樞神經系統中Notch信號通路的激活可特異性促進神經干細胞向OPC分化，并維持其前體的特性，有利于OPC募集。但Notch通路的激活并不利于髓鞘的再生，Notch信號通路可促進星形膠質細胞增殖分化，但是對于少突膠質前體細胞作用則截然相反。激活的Notch信號通路可抑制少突膠質前體向成髓鞘的少突膠質細胞的終末分化。

2 ERK/MAPK信號通路

細胞外調節蛋白激酶（ERK）包括ERK1和ERK2，生長因子如PDGF，FGF-2和神經營養因子NGF和BDNF，NT3，通過與細胞表面酪氨酸激酶受體結合激活ERK信號，將信號傳導至細胞核。研究發現發現白細胞介素17A（IL-17A）可特異性激活ERK/MAPK信號通路，增強ERK1/ 2活性與OPC分化能力[2]。Jenna認為相對于體外細胞培養，體內可替代途徑激活，并能補償ERK1/ 2在OPC分化過程中的功能[3]。

持續性激活ERK1/2，會導致髓鞘相關蛋白（髓鞘堿性蛋白（MBP）、髓鞘相關醣蛋白（MAG））的表達增加，髓鞘形成的速度加快，相同時間內髓鞘在厚度上明顯的增加。Ishii提出髓鞘調節因子（Myrf）的表達增加起到一定的作用[4]。 臨床應用的咪康唑可顯著激活Erk1/2，增加在MAPK通路中相關蛋白的表達，促進髓鞘的再生[5]。

3 PI3 K/AKT/mTOR信號通路

細胞內存在含有PH結構域的信號蛋白AKT/PDK1， PIP3與其結合， 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308使AKT活化。AKT磷酸化TSC1/2，進而使得Rheb富集以及對納巴霉素敏感的mTOR復合體的活化。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，也稱為蛋白激酶B，選擇性去除Akt上游抑制因子（PTEN），增加PIP3水平和Akt磷酸化，增加了mTOR的活性，髓鞘蛋白的表達，增強髓鞘化。

研究表明條件性mTOR基因敲除的小鼠，成熟OL細胞減少，證明mTOR與少突膠質前體細胞分化密切相關[6]。過度激活的mTORC1會對PI3K/AKT信號通路產生負反饋作用，抑制髓鞘化；并且在可能在一定程度上影響mTORC2的激活，使低髓鞘化。對于髓鞘再生mTOR的精確調控是必不可少的。

4 Wnt/β-catenin信號通路

WNt信號通路在動物發育、生長、代謝的重要作用，并在一定程度上維持干細胞生物特性。在成髓鞘的過程中，廣為接受的理念是WNT信號通路的激活對于成髓鞘起到抑制作用，WNT信號通路激活，β-連環蛋白表達增加，通過招募TCF7L2形成β-catenin/TCF7L2復合物、Wnt信號通路的靶基因的轉錄，來抑制OPC的分化。有許多關于TCF7L2/β-catenin的調節因子被確定。細胞內存在β-catenin滅活復合物，由APC、Axin、糖原合成酶激酶3β（Gsk3β）和酪蛋白激酶1（CK1）組成，引起β-連環蛋白降解，負向調節WNT通路[7]?？傊?，脫髓鞘的情況下，wnt信號通路的激活、β-catenin胞內聚集不利于少突膠質細胞的分化及隨后的成髓鞘。在嚴格的調控下，維持β-catenin在適宜的表達水平，Tcf7l2可發揮促進細胞分化和成髓鞘的正向作用，促進髓鞘再生和神經修復。

脫髓鞘病變嚴重影響神經信號有效傳導，造成患者明顯的臨床殘疾，影響正常生活。OPC胞膜表達多種受體并具有增殖和分化潛能，OPC細胞移植治療已引起廣泛的關注，并在動物模型實驗中取得顯著的治療效果。但是髓鞘再生仍存在許多未知的影響因素，由于各種信號分子、細胞與細胞之間的聯系構成了一個復雜的調節路徑，關于影響移植細胞的存活、OPC向成髓鞘OL分化及形成正確的髓鞘表型仍存在許多未被闡明的機制，對OPC信號通路的進一步研究將為脫髓鞘疾病的治療提供新的靶點。

參考文獻

Sun，J.，et al.，Remyelination： A Potential Therapeutic Strategy for Alzheimer's Disease？ J Alzheimers Dis，2017.

Rodgers，J.M.，et al.，IL-17A activates ERK1/2 and enhances differentiation of oligodendrocyte progenitor cells. Glia，2015. 63（5）： p. 768-79.

Gaesser，J.M. and S.L. Fyffe-Maricich，Intracellular signaling pathway regulation of myelination and remyelination in the CNS. Exp Neurol，2016. 283（Pt B）： p. 501-11.

Ishii，A.，et al.，Role of ERK1/2 MAPK signaling in the maintenance of myelin and axonal integrity in the adult CNS. J Neurosci，2014. 34（48）： p. 16031-45.

Najm，F.J.，et al.，Drug-based modulation of endogenous stem cells promotes functional remyelinationin vivo. Nature，2015. 522（7555）： p. 216-20.

Lebrun-Julien，F.，et al.，Balanced mTORC1 activity in oligodendrocytes is required for accurate CNS myelination. J Neurosci，2014. 34（25）： p. 8432-48.

Clevers，H. and R. Nusse，Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell，2012. 149（6）： p. 1192-205.