培美曲塞聯合順鉑對比吉西他濱聯合順鉑一線治療中國晚期初治非小細胞肺癌的meta分析

盧佳利，葉自亮，陳曉菊，孫起翔，李超乾

(1廣西醫科大學第一附屬醫院,2廣西醫科大學附屬腫瘤醫院,3廣西壯族自治區江濱醫院,廣西南寧530021)

0 引言

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,全球每年大約有180萬人罹患肺癌,約160萬人死于肺癌［1］。在我國肺癌發病率及死亡率均位居各類癌癥之首,每年約59.1萬人死于肺癌,且我國肺癌發病率仍有增長趨勢,預計到2030年肺癌發生率將高達511/100 000［2－3］。 非小細胞 肺癌約占所有肺癌的80%,約75%的患者在確診肺癌時,已經錯過手術治療時機,5年生存率極低［4］。鉑類聯合第三代化療藥物的雙藥化療方案是晚期非小細胞肺癌的主要治療方法［5］。培美曲塞聯合順鉑(PC)或吉西他濱聯合順鉑(GC)是晚期非小細胞肺癌常用的一線化療方案。國外的大型臨床隨機對照試驗顯示兩方案療效接近,PC方案不良反應較少［6］。不同地域的人群肺癌的發生率及臨床表現等有差異,不同種族對藥物的療效可能有一定的影響［7－8］但目前國內尚無關于兩方案的大型臨床隨機對照試驗,現兩方案在中國人中的治療效果及安全性,何者更優尚未明確。本研究旨在對比晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)兩個主要化療方案的有效性及安全性以指導臨床。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗,無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象滿足以下條件 ①經病理或細胞學檢查證實為III或IV期非小細胞肺癌；②中國患者,民族、性別、年齡不限；③入組前未經化療等抗腫瘤治療的初治患者；④隨機對照試驗。

1.1.3 干預措施 培美曲塞聯合順鉑對比吉西他濱聯合順鉑。

1.1.4 排除標準 ①非病理檢查證實III或IV期非小細胞肺癌；②非中國患者。③研究對象為非初治患者；④重復發表的文獻；⑤數據有誤或信息缺失無法得到相關數據的文獻。

1.1.5 結局指標 有效率、疾病控制率、1年生存率、血小板減少等不良反應。

1.2 檢索策略 計算機檢索 PubMed、web of science、The Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM、萬方數據庫,主要中文檢索詞為培美曲塞、吉西他濱、順鉑、非小細胞肺癌,主要英文檢索詞為Pemetrexed、gemcitabine、cisplatin、non-small cell lung cancer。 檢索采取主題詞和自由詞結合的形式,檢索時間為建庫至2017年8月31日。

1.3 文獻篩選與資料提取 文獻篩選由2位研究者分別篩選,交叉核對,有分歧時由第3位研究者決定是否納入,或討論決定是否納入。數據提取由2位研究者分別提取,交叉核對。提取內容：①一般資料：題目、作者、研究時間、出處等；②研究對象的一般情況：年齡、性別、病理類型等；③干預措施：PC組及GC組的藥物劑量、治療的療程；④結局指標：有效率、疾病控制率、1年生存率、血小板減少等不良反應。

1.4 文獻質量評價 由2位研究者分別按照Cochrane評價手冊5.0版RCT質量評價標準對文章進行評價［9］。質量評價標準：①隨機分配方法 ②分配方案隱藏③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。對每一項研究,均按上述6條評價標準進行評估,“是”提示低度偏倚,“不清楚”提示偏倚情況不確定或缺乏相關信息,“否”提示高度偏倚。滿足6條評價標準,質量評價為A級；有1項或者1項以上為“不清楚”時,質量評價為B級；有1項或1項以上為“否”時,質量評為C級,存在各種偏倚的可能性最大。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作組提供的Revman5.3軟件進行meta分析。計數資資料采用比值比 OR作為療效分析統計量,各效應量均給出95%CI。采用Chi2檢驗對納入研究進行異質性分析,當P＞0.05,I2＜50%時,認為各研究間無統計學異質性,采用固定效應模型進行meta分析。若P＜0.05,I2＞50%,則各研究間有統計學異質性,則進一步分析異質性來源,排除臨床異質性的影響后再用隨機效應模型進行meta分析。若異質性大,且無法尋找到其來源時,進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按檢索策略檢索文獻,共檢索到607篇文章,去除重復文獻并閱讀文章題目及摘要后初步納入可能符合的文章41篇,經過閱讀全文進行復篩,去除研究對象為非中國人的文章13篇,去除研究對象為非初治9篇,去除未經病理或組織學證實為非小細胞肺癌文獻9篇,去除非隨機對照試驗1篇、數據不符合要求文章1篇,最后共納入8篇文獻(表1)。

表1 納入文獻的基本特點

2.2 納入研究的質量評價 納入1篇英文文獻及7篇中文文獻,均為RCT,納入文章的偏倚風險評價結果見圖1。8項研究均被評為B級。

圖1 納入研究的質量評價

2.3 有效率的meta分析 8篇文章均報道了治療有效率(CR+PR),異質性檢驗結果示各研究間無統計學異質性(P＝0.91,I2＝0%),采用固定效應模型進行meta分析,結果顯示兩方案有效率差異有統計學意義(OR＝1.43,95%CI：1.03－1.99,P＝0.03),PC 方案有效率較GC方案有效率高(圖2)。該研究的漏斗圖如圖3,其圖形較對稱,提示該研究的發表偏倚較小。

2.4 疾病控制率的meta分析 6篇文章報道了疾病控制率(CR+PR+SD),各研究間無統計學異質性(P＝0.86,I2＝0%),采用固定效應模型,結果示兩方案的疾病控制率差異無統計學意義(P＝0.52,OR＝1.14,95%CI：0.76－1.71)(圖 4)。

圖2 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的有效率的meta分析

圖3 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的有效率的漏斗圖

2.5 1年生存率的meta分析 4篇文章報道了1年生存率,各研究間有統計學異質性小(P＝0.17,I2＝40%),采用固定效應模型,結果示兩方案的1年生存率差異無統計學意義(P＝0.71,OR＝1.13,95%CI：0.61－2.10)(圖 5)。

2.6 不良反應的meta分析

2.6.1 白細胞減少 6篇文章報道了白細胞減少發生率,各研究間無統計學異質性(P＝0.53,I2＝0%),采用固定效應模型,結果顯示兩方案致白細胞減少發生率差異有統計學意義(P＜0.00 001,OR＝0.30,95%CI：0.19－0.48),PC方案白細胞減少發生率較GC方案明顯減少(圖6)。

圖4 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的疾病控制率的meta分析

圖5 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的1年生存率的meta分析

2.6.2 粒細胞減少 3篇文章報道了粒細胞減少,異質性檢驗示個研究間存在統計學異質性(P＝0.11,I2＝55%),PC方案與GC方案粒細胞減少發生率無明顯差異。 (P＝0.07,OR＝0.65,95%CI：0.41－1.04)(圖6)。

圖6 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的白細胞減少、粒細胞減少發生情況的meta分析

2.6.3 血小板減少 7篇文章報道了血小板減少,各研究間無統計學異質性(P＝0.97,I2＝0%),采用固定效應模型,結果顯示兩方案致血小板減少發生率差異有統計學意義(P＜0.000 01,OR＝0.28,95%CI：0.16－0.46),PC方案血小板減少發生率較GC方案明顯減少(圖7)。

圖7 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的血小板減少、血紅蛋白減少發生情況的meta分析

2.6.4 血紅蛋白減少 7篇文章報道了血紅蛋白減少發生率,各研究間無統計學異質性(P＝0.47,I2＝0%),采用固定效應模型,結果顯示兩方案致血紅蛋白減少發生率差異有統計學意義(P＝0.02,OR＝0.65,95%CI：0.46－0.92),PC方案血紅蛋白減少發生率較GC方案明顯減少(圖7)。

2.6.5 惡心、嘔吐 5篇文章報道了惡心、嘔吐發生率,各研究間無統計學異質性(P＝0.98,I2＝0%),采用固定效應模型,結果顯示兩方案致惡心、嘔吐發生率差異無統計學意義(P＝0.42,OR＝0.80,95%CI：0.47－1.37)(圖 8)。

圖8 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的惡心嘔吐、肝功能損害發生情況的meta分析

2.6.6 肝功能損害 4篇文章報道了肝功能損害發生率,各研究間無統計學異質性(P＝0.89,I2＝0%),采用固定效應模型,結果顯示兩方案致肝功能損害發生率差異有統計學意義(P＝0.04,OR＝0.48,95%CI：0.24－0.97),PC方案肝功能損害發生率較GC方案明顯減少(圖8)。

2.7 亞組分析 我們納入的8篇文獻中,有3篇文章研究對象為非鱗非小細胞肺癌,剩余5篇文章則包含有腺癌及鱗癌。當我們進行亞組分析,非鱗非小細胞癌組兩方案療效無顯著差異(P＝0.05,OR＝1.52,95%CI：1.00－2.30),包含鱗癌的非小細胞癌組兩方案療效亦無差異。兩亞組間無統計學差異(P＝0.65,I2＝0%)。但整體有效率 PC方案較 GC方案高(OR＝1.43,95%CI：1.03－1.99,P＝0.03)(圖 9)。

圖9 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC有效率的亞組分析圖

3 討論

培美曲塞是新型多靶點抗葉酸化療藥物,通過干擾DNA合成的代謝途徑及直接整合到DNA上來阻斷細胞復制及有絲分裂,從而起到抗腫瘤作用［10］。2008年培美曲塞被FDA批準作為晚期非小細胞肺癌的一線治療方案［11］。2008年 Scagliotti等的大型隨機臨床對照試驗結果提示培美曲塞聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑治療晚期初治非小細胞肺癌療效相當,不良反應較少,但是在亞組分析中,對于肺腺癌患者,培美曲塞+順鉑組明顯優于吉西他濱+順鉑組,中位OS分別為11.8個月和10.4個月；而在鱗癌患者中正好相反,培美曲塞+順鉑組總生存劣于吉西他濱+順鉑組［6,12］。我國學者進行了兩方案對比治療我國初治非小細胞肺癌療效的相關研究,黃巖等［13］的研究示PC方案治療我國晚期初治非鱗非小細胞肺癌療效優于GC方案,但吳一龍等［14］研究示兩方案治療中國非鱗非小細胞肺癌療效相當。目前兩方案對比治療我國初治非小細胞肺癌療效如何仍存在爭議。

我們的meta分析結果顯示PC組有效率較GC組高,PC組白細胞、血小板、血紅蛋白減少發生率較GC組少,兩方案疾病控制率、1年生存率、中性粒細胞減少發生率及惡心嘔吐發生率無明顯差異。亞組分析結果顯示,非鱗非小細胞癌組兩方案有效率無顯著差異。2011年姜金等人、2015年陳毅鵬等人的meta分析均認為培美曲塞聯合鉑類與吉西他濱聯合鉑類治療非小細胞肺癌二者治療效果相似,前者不良反應較少,患者耐受性較好,但未能給出兩方案治療不同病理類型非小細胞肺癌的比較［15－16］。我們本次研究納入更多的RCT,研究對象均為我國初治晚期非小細胞肺癌患者,且根據病理類型進行了亞組分析。納入文獻包括中文及英文,研究間同質性較好。當然我們本次研究仍存在一定的局限性：①我們只納入英文和中文文獻,可能存在語言偏倚；②納入研究均未提及盲法,納入的研究多數未提及隨機分配方法及分配隱藏及其他偏倚來源；③納入的大部分研究樣本量較小,可能會影響結論的客觀性；④本次納入的研究,僅有1篇文章給出PC組及GC組各病理類型有效率等指標所占人數,其余納入研究均未給出兩組的具體病理類型所占人數,僅能將納入研究分為非鱗非小細胞癌組、包含鱗癌的非小細胞癌組,而無法根據納入研究對PC、GC兩方案治療不同病理類型的非小細胞肺癌進行比較?；颊逧GFR、KRAS等基因狀態可能對化療療效產生影響［17］,肺鱗癌及肺腺癌的EGFR、KRAS 等基因突變狀態有一定差異［18－19］,但納入文章均未能給出患者基因檢測的相關結果,亦可能會對結果的客觀性產生一定影響。

綜上所述,我們本次研究顯示PC方案一線治療中國初治非鱗小細胞肺癌有效率與GC方案相當,但本次研究仍存在較多的局限性,兩方案對比治療不同病理類型NSCLC療效如何,仍需更多的臨床研究證實。