非創傷性股骨頭壞死治療進展

毛文文，茹江英 (揚州大學附屬醫院,江蘇揚州225000)

0 引言

國際骨科循環學會(Association Research Circulation Osseous,ARCO)及美國骨科醫師學會(American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS)將股骨頭壞死(osteonecrosis of the femeral head,ONFH)定義為：因股骨頭血供中斷或受損,引起骨細胞及骨髓成分死亡及隨后的修復,繼而導致股骨頭結構改變,股骨頭塌陷,引起患者關節疼痛,關節功能障礙的疾病,是骨科領域常見的難治性疾?。?］。非創傷性ONFH的病因和發病機制尚不清楚,但可以歸因于血管損傷,脂質代謝改變或形成脂肪栓子,發生骨細胞死亡,已發生ONFH,在鏡下可見廣泛的纖維化區域、狹窄的骨小梁、阻塞或有血凝塊的血管、肥厚的脂肪細胞、骨螯合、還有小細胞和固縮核［2］。此外,多年來研究明確了非創傷性ONFH的很多危險因素如：栓塞、吸煙、皮質類固醇及酒精濫用、血紅蛋白病、高壓暴露、自身免疫疾病、抗腫瘤化療、戈謝氏病和沉箱病等［3］。美國的一項ONFH患病人數統計,每年約有15 000～20 000人新確診例,其中約75%的病患變現為雙側股骨頭均受累,并且因ONFH而行股骨頭置換手術的數量在總數中約占5～12%。絕大多數無癥狀患者和約85%有髖部疼痛癥狀患者行保守治療的,發生股骨頭塌陷的可能性高達67%,并且約80%的病患者會在發病的4年內致股骨頭塌陷和髖骨關節炎,此時多只能行髖關節置換手術［4］。然而,因為ONFH患者的平均年齡在20～40歲之間,人工關節假體植入物的預期使用壽命遠遠達不到相應使用的要求時間,對于年輕患者來說,需要一次甚至多次翻修,帶來了巨大的精神與經濟負擔。因此,聯合保留關節的治療是目前的首選［5］。

1 分期

Ficat和Arlet系統是ONFH的第一個分類系統,該系統包括四個階段。Ⅰ期患者無明顯癥狀,常規放射學檢查多為正常,可表現為骨顯像時示蹤劑的攝取增加。II期代表修復階段,并且在股骨頭變平之前可以觀察到一些彌漫性硬化和囊性病變。III期的特征是軟骨下骨折(新月征)。第四階段涉及股骨頭解剖球形度的喪失以及股骨頭塌陷和關節破壞的發生。這種損傷導致進一步的進行性退變,例如骨關節炎和髖臼退化。該系統存在一些缺點,如各個階段的描述較為模糊和重疊,并且不能夠定量病變的大?。?］。

Steinberg系統是基于Ficat和Arlet系統建立的,其重要的修改為將磁共振成像結果納入并分為七個階段,該系統首次將病變測量的大小作為分期依據［7］。

ARCO系統源于Steinberg分期,多年來已經進行了多次修訂。它依賴于X線,CT,MRI多種成像方式來進一步評估骨壞死的嚴重程度,另外日本分型(JIC)近年來不斷得到關注,它根據壞死部位與髖臼的負重區域相對位置來分類,由此可以很好的作為骨壞死的進展預測因素［8］。

2 治療方案

治療ONFH的目的是盡可能地緩解疼痛并保護股骨頭,而最佳治療方案應基于ONFH的適當分類系統。但是對于治療ONFH,在診斷方法,分期和各種治療方案的適應癥方面缺乏共識。目前較為認可的是將癥狀,影像學,病變的大小和位置以及關節軟骨受累和股骨頭凹陷的情況綜合考慮以找到最優的個體化治療方案［9］。

3 非手術治療

ONFH的非手術治療包括限制負重,藥物、生物及物理治療方式。目標是改善髖關節功能,緩解疼痛,防止影像學進展為軟骨下骨折和塌陷,并使壞死病變愈合。

減少患肢負重和限制活動--當骨壞死病變＜15%并且壞死區位于股骨頭內側時,使用手杖,拐杖或助行器限制負重在髖關節早期階段(Ficat和Arlet階段-I和II)是有效的。Mont等人系統評價基于限制性負重治療的21項研究(n＝819名患者),并且在34個月后22%的患者中觀察到令人滿意的臨床結果(無需進一步手術)。74%的患者出現放射學進展［10］。在今日看來種方式多只作為其他治療方式的輔助手段。

雙膦酸鹽--抑制骨壞死病變部位的破骨細胞活動,從而促進骨愈合。它可以防止早期髖關節軟骨下骨折或塌陷的發生,并且在已經發生塌陷的晚期條件時,延遲了全髖關節置換術(THA)的時間。Agarwala等對使用雙膦酸鹽的患者(10毫克/天或70毫克/周)平均隨訪4年,Ficat一期的12.6%(215髖中的27髖)和第二期的55.8%(髖關節中的72髖)的患者出現股骨頭塌陷等影像學進展［11］。Lai等對Steinberg 2期的患者一項隨機對照試驗中雙膦酸鹽組29髖塌陷2例和對照組(安慰劑)25髖塌陷19例。治療組中14%的患者觀察到放射學進展,而安慰劑組為80%［12］。根據目前的證據,在I期,II期和 III期(Steinberg分類),ONFH患者中的雙膦酸鹽可以按照每周70mg的劑量使用3年。

抗凝血劑,他汀類藥物和其他血管擴張劑--低纖維蛋白溶解和血栓形成導致靜脈淤滯和動脈血流減少,從而使得骨內壓增加和骨細胞缺氧性死亡被認為是骨壞死的主要原因。而降血脂藥物對于那些因類固醇誘導的ONFH可以降低股骨頭的脂肪含量,減輕骨皮質內的壓力。但是目前需要更多的研究來進一步佐證,目前可以嘗試早期作為預防劑使用。

體外沖擊波及脈沖電磁療法治療—對于ONFH患者獲益的確切機制仍然未知,然而目前研究認為體外沖擊波可以通過刺激血管生成生長因子和成骨細胞的表達來增強新血管形成和誘導新骨形成。Massari等回顧了76髖在Ficat I-II期的患者行脈沖電磁療法72髖在隨訪的二年均未進展至III期［13］。但是由于相關報道較少,隨訪時間較短需要進一步的研究來探索其在早期ONFH的潛在作用。

高壓氧--改善氧合作用,通過引起血管收縮減少水腫,并誘導血管生成,從而使骨內壓降低和微循環得改善。Camporesi等對隨機接受30個治療劑量的高壓氧或高壓空氣共6周的19名患者的研究中隨訪7年,所有患者均有髖部疼痛癥狀的改善,在隨訪期間所有患者均未行THA［14］。同樣由于相關報道的臨床數據有限,在ONFH中使用高壓氧治療其效果仍是有爭議的。

4 手術治療

髓芯減壓(core decompression,CD)是治療早期ONFH最常用的外科手術。通過刺激鉆孔通道中的血管生成反應來增強壞死區域的新骨蠕動替代過程,從而恢復或改善血管流動以防止進一步的缺血發作和進行性骨梗塞［15］。 Mont等［16］的臨床研究報告顯示,該手術的成功率在≥5年的隨訪中達到70%而無需額外手術。但是在減壓治療的成功與否在很大程度上依賴于病因和影像學參數,如病變大小,位置或病變的塌陷情況。在2～7年隨訪的多項研究中,進CD得總體成功率在40%～80%之間變化。與傳統在使用8～10 mm的環鉆去除壞死骨組織相比,近年來衍生出使用3.2毫米針的多鉆孔技術,并且其減壓效果與傳統手術相比無明顯差異［17］。

隨著外科手術技術及理念的提高,骨組織工程的飛速發展和單純減壓手術臨床報道效果不一致性較大,對于早期ONFH的治療方式多是CD與其他外科手術技術的聯合治療。許多研究人員探索了CD與刺激和促進骨再生(即人工骨,金屬鉭棒、羥基磷灰石、同種異體骨、自體腓骨,髂骨或骨生長因子和富含干細胞(MSC)的自體骨髓)的組合,以獲得比單獨CD更好的治療效果。異體或自體骨移植(取自髂骨,腓骨或脛骨的皮質支撐移植物；取自大轉子和股骨近端的松質骨移植物)填充鉆孔通道不僅提供軟骨下結構的機械支撐,而且還作為新生骨組織長入修復手架［18］。以自由血管化腓骨移植(FVFG)為例,通過去除軟骨下壞死骨組織,降低骨內壓力,用髂嵴骨填充間隙,吻合移植血管化的腓骨移植物。這種顯微外科技術的基本原理是為新的軟骨下成骨提供足夠的血運重建,同時提供股骨頭的適當機械支撐。Fontecha等［19］對FVFG治療ONFH患者隨訪4年,平均髖關節功能評分從37.2增加到92.3。另外利用SPECT/CT骨顯像評估移植骨生存能力及股骨頭內壞死骨組織變化,在術后2周即觀察到在股骨頸移植處放射性示蹤劑攝取增加,術后6月觀察到軟骨下示蹤劑影,表明FVFG具有恢復股骨頭軟骨下骨移植的能力。我國學者還專門進行了一項隨機臨床試驗比較自由血管化腓骨移植與單純核心減壓改善血管性能,術后36月時SPECT/CT測量的血管分布單純減壓組低于腓骨移植［(57%±4%)對(91%±3%)］,髖關節功能評分上為(68±5)對(82±3),MRI結果顯示減壓組43%出現影像學進展,腓骨移植組僅10%,表明對于ONFH患者血管化腓骨移植手術效果優于單純核心減壓［20］。

間充質干細胞(MSC)具有分化為成骨細胞,內皮祖細胞和成血管細胞的潛力,有助于修復骨壞死區域。有研究比較了核心減壓聯合干細胞植入與與單純核心減壓治療早期ONFH患者,隨訪4年發現單純減壓組40.8%的患者有影像學進展,49%的患者在末次隨訪時已行關節置換手術,干細胞組則為38.8%與28.3%,進一步證實了ONFH的早期階段將MSC植入股骨頭會降低 THA 轉化率［21］。 Calori等［22］還通過減壓術結合重組BMP-7(骨形態發生蛋白),BMSCs和同種異體骨移植減壓后的隧道,在四年期間隨訪了38例(40髖)ONFH患者,33/38(87%)患者未出現臨床和影像學上的進展。但是干細胞治療也面臨許多問題,例如盡管許多研究報告了陽性結果,但尚不清楚干細胞植入是否能夠真正改變ONFH發生發展過程。此外,尚未確定發揮有效作用干細胞的數量。植入骨壞死區域的血管分布減少將使局部環境對干細胞的存活更加不利,為了延長植入細胞的存活期,植入部位的快速血管化是必要的。為了證明干細胞植入的作用方式,還需要穩健的動物模型來跟蹤植入的細胞,并觀察它們的治療效果。對于骨再生,需要更多證據來證實干細胞治療在阻止ONFH進展方面的有效性［23］。

陶瓷和生物玻璃植入物也廣泛用于骨外科修復,其主要成分為羥基磷灰石,本身是正常骨組織骨鹽的主要成分,故其具有優異的生物相容性具有優異的生物相容性(即支持正常細胞活性的能力,包括分子信號系統,對宿主組織沒有任何局部和系統的毒性作用)和骨傳導性(允許骨細胞附著、遷移和生長),并且其相關衍生物不引起細胞毒性作用,具備的孔隙結構有利于營養物質和骨生長必要成分的輸送,以及細胞代謝廢物的排除,并且微小孔隙會引起各種內源性骨生長因子在內孔表面的高度吸附和積累,刺激間充質干細胞分化進入成骨細胞,進一步促進發揮骨誘導活性［24］。 Yang 等［25］利用 CD 與納米羥基磷灰石/聚酰胺66(N-HA/PA66)相結合治療的29例(38髖)平均隨訪(21.78±8.46)個月患者髖關節功能評分提高27.19±2.75分,僅21.05%(8/38)的髖部在負重區域表現出股骨頭塌陷或加重塌陷,并行關節置換手術治療。然而這些材料的脆性和緩慢降解速率是其使用的缺點,限制了其更廣泛的使用［26］。

金屬作為植入材料,如鉭棒具有優異的機械性能和高度多孔隙結構(孔隙率＞80%)表面,可作為生長因子,血管生成因子遞送的通道,還避免了使用同種異體移植物和自體移植物感染性并發癥和供體部位繼發性病變的風險,此外,它具有與天然骨骼相似的彈性模量,可最大限度地減少應力遮擋［27］。Hu等［28］采用實時CT精確定位輔助鉆孔減壓聯合多孔鉭棒植入法對24名Ⅰ－Ⅱ期ONFH患者(ARCO分期)(29髖),在術后的第36月時髖關節功能評分仍可達88.28分(術前平均僅73.78分),僅2例患者出現股骨頭壞死區域的進展。但是鉭棒缺乏組織粘附性和較低的降解速率導致后期行THA時原移植物取出困難,且出血量較原發性ONFH直接行關節置換手術的患者明顯增多,部分患者可能會因鉭棒無法取出而永久植入體內。另外由于金屬由于磨損、腐蝕產生的金屬離子積聚會產生毒性反應的風險［29］。雖然髓芯減壓對ONFH的治療效果值得肯定,但僅限于在預塌陷階段進行,對于那些已經發生塌陷或股骨頭失去球形結構壞死累及髖臼的階段,其效果多并不理想。

股骨近端截骨術—是由Sugioka于1972年發明,并于1978年首次臨床報道?；驹瓌t是將壞死的股骨頭旋轉至非承重區域,并將頭部未發生塌陷或壞死的部分轉移至承重區域,這個過程可以改變生物力學效應,降低靜脈高壓和髓內壓。主要有兩種類型：經股動脈旋轉截骨術和股骨轉子間內翻或外翻截骨術,據既往研究報道,這些截骨術的成功率在70%至93%之間［30］。 Toshiaki等［31］通過對93 例 102 髖行股骨轉子間內翻截骨術(CVO)隨訪近10年發現僅僅11髖轉換為THA,股骨頭10年生存率可達91.0%,并提出術后負重區完整關節面比(股骨頭轉位后完整關節面/髖臼負重表面)＜33%,股骨頭壞死中心邊緣(CE)角＜25°為保頭失敗的獨立因素。Kazuhiko等還對不同分期(基于ARCO分期)下行股骨轉子間截骨術預后隨訪約12.2年發現3A期的生存率為90.0%,3B期為85.7%,3C期為50.0%,第4期為0%［32］。但是由于其手術過程復雜(以前旋轉截骨術為例,圖1),臨床可重復性較差,既往報道大多未將該技術從未與其他治療方法進行系統性的比較,因此很難確定該技術優越性。另外最新的一項薈萃分析發現經股骨近端截骨術后的患者再行髖關節置換手術的出血量,手術時長,關節假體偏位率均高于普通患者,而在脫位率及髖關節功能評分上無明顯差異［33］。目前較為認可的該手術方式的適應癥為：①年齡＜45歲；②未接受長期類固醇治療；③骨關節炎變化最??；④壞死角較??；⑤沒有髖臼受累［34］。

ARO包括3個截骨術：①大轉子截骨；②股骨轉子間截骨(平行四邊形),垂直于頸部軸線(黑色虛線),穿過上,下內側；③小轉子向下旋轉至股骨轉子間截骨的下內側。在這些截骨術后,股骨的近端片段圍繞頸部軸線(黑色虛線)向前旋轉(箭頭),以將完整的健康區域轉置為負重區域,導致壞死區域(箭頭)轉移至一個非負重區域(圖1A)。從ARO后左側股骨的橫向視圖,可以看到轉子區域(黑色箭頭)［35］(圖 1B)。

A：ARO期間左側股骨的后視圖；B：ARO后左側股骨的橫向視圖

髖關節成形術--所有其他治療方式都失敗時,或者繼發于晚期塌陷的髖關節炎的ONFH患者可能需要髖關節置換手術(THR)治療。THR也被認為是ONFH治療的最后手段,然而非創傷性ONFH患者相當一部分是年輕人,不僅對髖關節功能的需求很高,并且由于人工髖關節假體有一定的使用壽命,在這些年輕患者中很可能后期需要翻修手術。目前髖關節成形術主要包括股骨頭表面置換術,半髖置換術和全髖關節置換術。近年來因表面置換術易致髖臼突出、松動、翻修率較高。據報道,平均隨訪超過5年后ONFH的雙極半髖關節置換術的修復率近30%,因此已很少再用［36］。在假體材料的選擇上目前已知的是陶瓷對陶瓷材料磨損率相對最低,Byun等人評估了30歲以下患者的第三代陶瓷陶瓷THR的結果(n＝56髖)。平均隨訪約8年(范圍6～9年)后,患者的平均HHS為98分,平均WOMAC為25分,無一髖需行翻修,相對更加適合年輕患者［37］。另外高度交聯的聚乙烯假體在關節成形術中也常常用到,Min等人評估了使用高度交聯聚乙烯假體(n＝162髖)的一組THR患者的結局。隨訪(7～10年),他們發現無一髖需要翻修,平均HHS為93分(范圍77～98分),平均襯里聚乙烯磨損為0.037 mm/年［38］。但是一些具有高?；疾∫蛩氐腛NFH患者有著更高或更低翻修率?；加戌牋罴毎?腎衰竭和/或移植和戈謝病的患者與原發性患者的總體人群相比具有顯著更高的翻修率。而特發性股骨頭壞死,系統性紅斑狼瘡和心臟移植手術史的患者具有較低的翻修率。這種差異性產生的具體機制尚未明確。例如心臟移植患者可能是由于隨訪時間較短,活動水平較低故其翻修率相對較低。而腎移植患者通常使用較高劑量的皮質類固醇治療,這可能干擾了骨代謝過程,產生很多不利的影響,導致該組的失敗率更高［39－41］。

5 結語

在治療上應基于患者年齡,分期,骨壞死面積,位置和塌陷風險以達到個體化治療的選擇。只有正確掌握治療原則,采用專門針對不同階段的適當方法,才能達到最佳治療效果。另外如何逆轉ONFH的早期階段相晚期階段的進展,并促進修復壞死骨區域使其重建鄰近病變區域,并提供可用于促進良好預后的治療方法需要進一步的探索。目前,外科醫生和研究人員的注意力集中在：①提高診斷的敏感性和準確性,從而相應的提高早期診斷率；②改進外科手術技術或開展微創手術,避免外科手術引起的繼發性創傷；③探索藥物或移植產品,促進骨修復,獲得良好的預后。中華醫學會骨科分會顯微修復學組及中國修復重建外科專業委員會骨缺損及骨學組。