絕經后女性原發性高血壓患者頸動脈斑塊穩定性與LP-PLA2、A-FABP和hs-CRP的關系

渠莉，劉霞，閆曉艷，韋涌濤

研究發現，女性絕經期前高血壓和動脈硬化發病率普遍低于年齡相匹配的男性，而絕經后發病風險均明顯增加。隨著動脈硬化炎癥機制研究的深入，一些新的炎癥標志物如血清脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）、脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）被發現，其水平升高會增加心血管事件的風險，且在男性與女性中獲得的結果無差異[1,2]。本研究分析了絕經后女性高血壓患者頸動脈斑塊與LP-PLA2、A-FABP水平的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年8月～2015年11月于青島市第八人民醫院住院的女性原發性高血壓患者125例，年齡55～81歲，平均（65.98±7.47）歲。入選標準：均絕經≥5年；符合《中國高血壓防治指南2010》中高血壓的診斷[3]：在未服用抗高血壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；既往有高血壓病史，目前正服用降壓藥，血壓雖未達到上述水平，亦可診斷為高血壓；均行彩色多普勒超聲檢查確定有頸動脈斑塊形成。排除標準：繼發性高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心功能不全；肝、腎功能不全、腦血管疾病、外周血管疾病、內分泌疾?。ㄈ缣悄虿〉龋?；急慢性感染、腫瘤、近期手術或創傷、結締組織病。所有入選者均知情同意，且本研究獲得青島市第八人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 詢問病史，并測定身高、體重，計算體質指數（BMI）。受試者休息15 min后，用標準汞柱式血壓計測定坐位右上臂血壓3次取均值。測定腰圍與臀圍。

1.2.2 實驗室檢查 受試者禁食12 h后于清晨采空腹靜脈血，采用OLYMPUS AU2700自動生物化學分析儀檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。LP-PLA2、A-FABP采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測，配套試劑購自美國R&D公司，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.3 超聲檢查 頸動脈超聲檢查采用PHILIPSiu22型彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管探頭頻率為5～15 Hz，由高年資醫師專人操作。受試者于測試前休息10～15 min，仰臥，頭轉向對側，肩部墊高頸后仰，探頭從鎖骨內側端逐節段檢查雙側頸總動脈內徑（分叉近2.0 cm處）及頸動脈內膜-中膜厚度（IMT）。觀察頸內動脈、頸總動脈和頸動脈分叉處斑塊情況。

1.2.4 分組 根據斑塊特征分為：①低回聲斑塊：纖維帽薄或不清，內部以脂質低回聲成分為主；②中等回聲斑塊：纖維帽較厚，內部以中等水平回聲的纖維成分為主；③強回聲斑塊：內部回聲明顯增強，以鈣化為主，斑塊深部出現衰減；④混合回聲斑塊：斑塊內部＞20%的面積出現聲學特征不一致（有兩種以上的組織成分混合或伴出血）。根據斑塊特征[4]將中等回聲和強回聲斑塊歸為穩定斑塊，低回聲和混合回聲斑塊歸為不穩定斑塊。詳細記錄所有患者頸部動脈斑塊類型，并根據超聲結果分為穩定斑塊組（96例）和不穩定斑塊組（29例）。1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間均數的比較采用t檢驗，計數資料采用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。LPPLA2、A-FABP、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與頸動脈斑塊穩定性的關系采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 不穩定斑塊組與穩定斑塊組在年齡、BMI、WHR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、hs-CRP、LP-PLA2及A-FABP等方面比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。不穩定斑塊組的hs-CRP水平顯著高于穩定斑塊組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 絕經后女性高血壓患者hs-CRP、LPPLA2、A-FABP水平與頸動脈斑塊穩定性的關系 經多因素Logistic回歸分析，絕經后女性原發性高血壓患者血清hs-CRP（OR=2.162，95%CI：1.189～4.032）、A-FABP（OR=1.017，95%CI：1.001～1.038）是頸動脈斑塊穩定性的影響因素（表2）。

表1 兩組一般資料比較

表2 血清LP-PLA2、A-FABP、hs-CRP水平與頸動脈斑塊穩定性的Logistic回歸分析

3 討論

近年來炎癥在動脈粥樣硬化性疾病的作用已得到廣泛認可，有學者提出，高血壓也是一種低度的炎癥疾病[5,6]，高血壓與炎癥因子間相互影響，在炎癥因子的刺激下引發動脈硬化。多數心血管事件是由斑塊不穩定、破裂、繼發血栓形成引起，炎癥在斑塊不穩定和破裂中發揮重要作用。超聲檢測頸動脈硬化斑塊穩定程度可作為心血管事件的篩選參考[7]。

目前研究[7-10]發現，C反應蛋白（CRP）參與了動脈粥樣硬化的形成。美國一項研究發現[11]，在隨訪的6年時間內，hs-CRP水平持續增高的人群發生冠心病、腦卒中、心力衰竭及死亡的風險明顯高于低水平人群。本研究發現，絕經后女性高血壓患者，hs-CRP水平與頸動脈斑塊穩定性相關，與國內外研究結果相近[11,12]。

LP-PLA2是近年來新發現的炎癥標志物，其在血漿中80%與低密度脂蛋白結合，通過水解氧化低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，產生具有促炎和致動脈粥樣硬化作用的溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸[13]。單核細胞在內膜聚集后衍生為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白變成凋亡的泡沫細胞。而這些活化的巨噬細胞和泡沫細胞會產生更多的Lp-PLA2重返至循環中[14]。凋亡的泡沫細胞聚集成動脈粥樣硬化斑塊，斑塊釋放細胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質，使斑塊變得脆弱、破裂，導致血栓形成和心血管事件[15]。Garg等[16,17]研究表明，LPPLA2可獨立預測心血管事件發生的風險。多項研究顯示男性LP-PLA2水平高于女性[18-20]，這種差異是由于性別所致，還是其他因素尚無定論。WOSCOPS研究[21]認為LP-PLA2可預測男性高脂血癥患者的心血管事件，但以女性為研究對象的WHS研究[1]發現LP-PLA2水平不能預測心血管事件（冠心病、非致死性心肌梗死和卒中）。本研究選取絕經后女性高血壓患者，結果發現，LPPLA2水平與頸動脈斑塊穩定性無明顯相關。

研究表明血清A-FABP水平與亞臨床及臨床動脈粥樣硬化顯著相關，高水平的A-FABP通過刺激脂多糖誘導的JNK磷酸化進而引發炎癥反應，而JNK又參與調節脂多糖誘導下的A-FABP基因的轉錄激活。二者不斷互相影響，加重炎癥反應[22]。Peeters等[23]通過免疫組化染色發現A-FABP 主要在粥樣斑塊內的纖維帽區和肩部區表達，可能影響斑塊的易損性；并且斑塊A-FABP水平升高的患者發生非致命性腦卒中風險增加。Chow等[24]對中國人群進行隨訪后（中位數為9.4年）發現，校正傳統危險因素后，A-FABP預測心血管疾病的風險比為1.57（95%CI：1.14～2.16）。本研究結果顯示，絕經后女性高血壓患者A-FABP水平與頸動脈斑塊穩定性相關。

[1] Blake GJ,Dada N,Fox JC,et al. A prospective evaluation of lipoproteinassociated phospholipaseA (2) levels and the risk of future cardiovascular events in women[J]. J Am Coll Cardiol,2001,38(5):1302-6.

[2] Miyoshi T,Onoue G,Hirohata A,et al. Serum adipocyte fatty acidbinding protein is independently associated with coronary atherosclerotic burden measured by intravascular ultrasound[J].Atherosclerosis,2010,211(1):164-9.

[3] 丁士芳,張運,張梅. 頸動脈粥樣斑塊穩定性與急性腦梗死發病機制關系的臨床研究[J]. 中華超聲影像學雜志,2006,15(8):597-600.

[4] Sztajzel R. Ultrasonographie assessment of the morphological characteristics of the carotid plaque[J]. Swiss Med Wkly,2005,135(43/44):635-43.

[5] Enlen M,Kocaman SA,Poyraz F,et al. Incremetal effects of serum unicacid levels, autonomic dysfunction,and low-grade inflammation on nocturnal blood pressure in untreated hypertensive patients and normotensive individuals[J]. Turk Kanliyol Dern Ars,2011,39(7):531-9.

[6] Libby P,Okamoto Y,Rocha VZ,et al. Inflammation in atherosclerosis:transition from theory[J]. Circ J,2010,74(2):213-20.

[7] 高瑛子,高傳玉. 頸動脈硬化與冠心病的相關性[J]. 中國動脈硬化雜志,2015,23(9):942-4.

[8] Ishikawa T,Hatakeyama K,Imamura T,et al. Involvement of C-reactive protein obtained by directional coronary atherectomy in plaque instability and developing restenosis in patients with stable or unstable angina pectoris[J]. Am J Cardiol,2003,91(3):287-92.

[9] Bouki KP,Katsafados MG,Chatzopoulos DN,et al. Inflammatory markers and plaque morphology: an optical coherence tomography study[J]. Int J Cardiol,2012,154(3):287-92.

[10] 吳溪曾,玉杰. 冠狀動脈易損斑塊血管內超聲形態特征及患者血漿高敏C反應蛋白和基質金屬蛋白酶9水平對其預測作用[J]. 中國醫藥,2016,11(2):158-61.

[11] Parrinello CM,Lutsey PL,Ballantyne CM,et al. Six-year change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes,cardiovascular disease,and mortality[J]. Am Heart J,2015,170(2):380-9.

[12] 李夢,陳陽美. 缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊危險因素的分析[J]. 中國循證醫學雜志,2006,6(5):385-9.

[13] Macphee CH,Moores KE,Boyd HF,et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2,platelet- activating factor acetylhydrolase,generates two bio- active products during the oxidation of low-density lipoprotein：use of a novel inhibitor[J]. Biochem J,1999,338(Pt 2):479-87.

[14] Lavi S,McConnell JP,Rihal CS,et al. Local production of lipoproteinassociated phospholipase A2 and lyso-phosphatidylcholine in the coronary circulation:association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans[J]. Circulation,2007,115:2715-21.

[15] Macphee CH,Nelson J,Zalewski A. Role of lipoprotein-associated phospholipase A 2, in atherosclerosis and its potential as a therapeutic target[J]. Curr Opin Pharmacol,2006,6(2):154-61.

[16] Garg PK,McClelland RL,Jenny NS,et al. Lipopmtein-Associated Phospholipase A(2) and Risk of Incident Cardiovascular Disease in a Multi-Ethnic Cohort:The Multi Ethnic Study of Atherosclerosis[J].Atherosclemsis,2015,24l(1):176-82.

[17] 張舉,袁杭,毛源,等. 同型半胱氨酸與脂蛋白(a)及脂蛋白相關磷脂酶A2聯合檢測對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的診斷價值[J].中國醫藥,2017,12(5):664-8.

[18] Thompson A,Gao P,Orfei L,et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease,stroke,and mortality:collaborative analysis of 32 prospective studies[J]. Lancet,2010,375(9725):1536-44.

[19] Liping Hou,Shufeng Chen,Hongjiang Yu,et al. Associations of PLA2G7 gene polymorphisms with plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and coronary heart disease in a Chinese Han population: the Beijing atherosclerosis study[J]. Human Genetics,2009,125(1):11.

[20] 賈張蓉,趙冬,齊明,等. 脂蛋白相關磷脂酶A2活性水平的性別差異及其與心血管病危險因素的關系[J]. 中華心血管病雜志,2013,41(11):962-7.

[21] Packard CJ,O’Reilly DS,Caslake MJ,et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independ entpre dictor of Coronary heart disease. West of Scoronary Prevention Study Group[J]. N Engl J Med,2000,343(16):1148-55.

[22] Hui X,Li H,Zhou Z,et al. Adipocyte fatty acid-binding protein modulates inflammatory responses in macrophages through a positive feedback loop involving c-Jun NH2-terminal kinases and activator protein-1[J]. J Biol Chem,2010,285(14):10273-80.

[23] Peeters W,de Kleijn DP,Vink A,et al. Adipocyte fatty acid binding protein in atherosclerotic plaques is associated with local vulnerability and is predictive for the occurrence of adverse cardiovascular events[J]. Eur Heart J,2011,32(14):1758-68.

[24] Chow WS,Tso AW,Xu A,et al. Elevated circulating adipocyte-fatty acid binding protein levels predict incident cardiovascular events in a community-based cohort: a 12-year prospective study[J]. J Am Heart Assoc,2013,2(1):e004176.