心臟脂肪與心律失常：心臟CT的研究價值

于怡馳 李毅剛

心臟CT影像技術飛速發展使我們能以更快捷、低廉和低輻射劑量的方式研究人類各種心臟疾病，甚至是心律失常[1]。目前認為折返活動、自律異常與觸發活動是引起心律失常的三大機制，但是心房顫動(簡稱房顫)以及某些心肌病等發生心律失常的具體機制目前尚無確切定論。近來CT影像技術逐漸用于心肌脂肪在心律失常中的研究，特別是病理狀態下的心肌內脂肪浸潤與室性心律失常關系密切[2]。

筆者綜述CT影像技術在研究心臟脂肪與心律失常關聯的最新進展。

1 心臟的脂肪組織及功能

中國城市中20歲以上成年人代謝綜合征的患病率已達14%～16%[3]。內臟脂肪目前被認為是代謝綜合征發病的最主要的病理生理學基礎，相較于體質指數(body mass index, BMI)，內臟脂肪對預測心血管風險的發生更具有價值[4-5]。目前認為與心臟病理生理直接相關的脂肪包括心肌內脂肪組織(myocardial adipose tissue)和心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)。健康人群中心肌內脂肪組織約占心臟總質量的1%，以脂滴的形式分布在心肌細胞間[2]；而EAT位于心肌外臟層心包內，約占心臟總質量的20%，直接與心肌接觸，其內有冠狀動脈穿行和心臟神經叢(ganglionated plexi, GPs)分布，可通過內分泌及旁分泌的方式釋放多種炎癥因子(如白介素-6、腫瘤壞死因子α等)，或經由自主神經介導等多種機制對心肌產生影響[6]。組織學上，性質與外周脂肪亦有不同，具有棕色脂肪組織性質，解耦聯蛋白-1(UCP-1)有較高的表達[7]。

2 CT影像研究心臟脂肪的特點

CT、心臟超聲以及心臟磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)是心臟科臨床常用的三種影像技術。例如在心外膜脂肪的研究中，心臟超聲僅能獲取局部脂肪厚度且重復性差，CMR雖為金標準但耗時長且成本昂貴，而心臟CT以其操作時間短、低成本、高空間分辨率、可重復性強、信息量大等優勢，故心臟CT成了研究心臟脂肪主要采用的工具[1,5,8]。且雙源CT(dual-source CT)和多排螺旋CT(multi-detector helical CT, MDCT)的出現進一步減少了輻射量。

CT對心肌內脂肪的檢出具有較高的靈敏度。正常人群中右室心肌內脂肪的CT檢出率也可達16%～43%(解剖證實為85%)；既往心肌梗死的患者，左室局部病灶心肌內脂肪CT檢出率可達22%～62%[9]。而對于心臟外的脂肪，現有CT可明確將心包脂肪組織(pericardial adipose tissue, PAT)分為兩個部分：即臟層心包以內的EAT以及壁層心包以外的心周脂肪組織(paracardial adipose tissue)(如圖1示)。EAT直接接觸心臟產生影響，故多數研究主要針對EAT，部分研究受制于CT影像質量轉而分析PAT，雖定量研究的結果亦可反映EAT的影響，但可增加II類錯誤的風險[8]。

根據Framingham研究對3 000余例樣本的分析，男性總EAT體積中位數為117.5 cm3，女性為93.9 cm3[4]。EAT的CT衰減值推薦范圍下限為-250～-190 HU，上限為-50～-30 HU。解剖邊界的上界為肺動脈分叉或右肺動脈水平，下界為膈肌或左室心尖部水平。CT平掃和增強的影像均可用于分析脂肪，兩者在計算總EAT體積時無顯著性差異[5]。另外，經過特殊方式，CT影像支持與現今主流的CARTO及NavX三維電生理標測系統融合，同時也支持將EAT的分布情況傳至標測系統。

3 CT影像下心臟脂肪與房顫關系的研究

心臟脂肪與房顫發病之間的關系最近為多項研究所證實。2010年著名的Framingham研究通過心臟CT對3 217名患者進行分析，發現EAT體積與房顫患病相關，經BMI等多因素進行校正后仍存在顯著相關性[10]。

1例64歲男性患者，入院診斷為持續性房顫。冠狀動脈CT增強所示心臟脂肪。A：右下肺靜脈水平，B：左室水平。兩圖中所示藍色部分為心外膜脂肪，紅色部分為心周脂肪。圖中脂肪的CT值為-190～-30HU。LA=左房，RA=右房，LV=左室，RV=右室

2014年的Heinz Nixdorf Recall研究[11]納入了3 467名對象，發現EAT體積可用于預測房顫發病，盡管其預測價值不及左房內徑。

EAT引起房顫的觸發和維持機制目前尚未完全闡釋。已有研究證實，房顫患者在發病前其EAT厚度與心房總傳導時間[12]和P波時長的離散度[13]間存在正相關，支持了EAT對心房肌基質的影響。在機制上，組織學證據發現脂肪可直接浸潤心房心內膜下，并在免疫介導下形成纖維化，造成心內膜與心外膜傳導系之間的電分離；另一方面EAT可通過多種炎癥因子或氧化應激作用于心房肌導致基質改變；此外迷走神經過度興奮也被認為與房顫的發生和維持機制密切相關，而支配心房的GPs就主要分布于心房外脂肪墊中[5, 8, 13-16]。

基于EAT與房顫的關聯，將CT重建EAT的影像引入房顫射頻消融成為了一種新的治療嘗試。有團隊將EAT與當前熱點的轉子學說和碎裂電位為基礎的房顫個性化消融治療相結合[17]：心房的復雜碎裂電位(complex fractionated atrial electrograms, CFAEs)被認為與房顫基質相關，而時域信號經傅里葉變換轉為頻譜分析得到的主導頻峰(dominant frequencies, DFs)則被認為與房顫的維持有關。Nakatani等[15]的研究發現接受房顫射頻消融的患者中，CT下左房EAT分布與頻譜分析得到的主導頻峰(dominant frequencies, DFs)的分布重疊率較高；Nakahara等[18]對60名持續性房顫的患者行環肺靜脈隔離聯合左房EAT分布區消融，相較于傳統環肺靜脈隔離聯合線性消融或CFAEs消融患者，術后房顫復發顯著減少。

4 CT影像下心臟脂肪與心肌病關系的研究

心肌內脂肪除了可分布健康成人的心臟內，還可分布在缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy, ICM)、致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy , ARVC)、擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)、Duchenne型肌營養不良等患者的心肌內[9]。病理狀態下心肌內脂肪可改變心肌基質，可引發各類心律失常，甚至是惡性室性心律失常導致猝死，尤其是ARVC和ICM的患者。CT作為一種常用的心臟影像學手段在診斷和治療方面具有重要的意義。

4.1ARVC ARVC是一種常染色體顯性遺傳的心肌疾病，表現為右室逐漸擴大，室壁變薄，心肌組織逐步被脂肪組織或纖維脂肪組織所代替和填充(隨疾病進展可累及左室壁)，直至心室顫動等惡心律失常[2, 9, 19-22]。

1989年Wolf等[23]最先通過磁共振證實了ARVC患者心肌內脂肪的存在。CMR在診斷和評估ARVC方面具有優勢，因其可準確區分正常心肌組織與纖維脂肪組織，并精確測定右室結構與功能。根據2010年修訂后的美國官方技術標準，將心臟超聲、右室造影或CMR下發現右室活動異常列入診斷ARVC的主要標準之一，心肌脂肪浸潤雖為影像學表現之一但未被列入標準。盡管Nakajima等[24]利用心電圖門控選取收縮末期與舒張中期的心臟CT影像綜合評價右室結構與功能，指出CT對 ARVC的診斷有較高的靈敏度和特異度，但CT較CMR時間分辨率低。隨著輻射量較小的MDCT逐漸被廣泛采用，美國2010年的專家共識已推薦其用于對ARVC的評估[22]，尤其適用于有CMR禁忌證的患者(如ICD植入術后)。

早期研究通過心室造影發現，ARVC患者中右室基底部、右室流出道及右室心尖部所圍成的區域常為脂肪浸潤，近50%的患者出現此區域心肌變薄甚至室壁瘤，故該區域被稱為“發育不良三角”(triangle of dysplasia)。病理解剖及影像學均證實纖維脂肪組織一般由心外膜向心內膜進展，因此電生理檢查發現ARVC的室性心動過速基質多位于心外膜[9, 21-22]。但EAT直接與心肌相接觸，現階段僅憑影像學手段較難區分EAT與脂肪浸潤。

Cochet等[19]對比了36名ARVC患者與36名年齡與性別匹配的非ARVC患者的MDCT影像，以右室游離壁脂肪體積和右室游離壁體積的比值代表脂肪浸潤情況，發現其診斷價值較右室容積大，且與右室容積、ε波出現、V1～V3導聯T波倒置以及PKP2基因變異正相關。Komatsu等[21]在ARVC患者中比對MDCT下的心外膜脂肪分布與三維標測電解剖圖的心室局部異常電活動分布存在較好的關聯性，有指導消融靶點的潛在意義。

1例59歲女性患者，5年前入院心臟超聲示左室擴大，右室壁節段活動異常，根據2010年美國官方技術標準診斷為ARVC并植入ICD。冠狀動脈CT增強橫斷位(A)與矢狀位(B)見左心室及右室明顯擴大，右室呈扇貝形，右室壁心肌變薄(A圖黑色箭頭所示)，室間隔內和右室肌小梁可見脂肪浸潤(A圖和B圖白色箭頭所示)。圖中脂肪組織由紫色標注，設置CT衰減值為-190至-30HU。LA=左房，RA=右房，LV=左室，RV=右室，L處所示為ICD電極

4.2缺血性心肌病 與ARVC相似，脂肪組織與ICM之間的關聯也逐漸被認識。Baroldi等[25]通過解剖證實，心肌細胞缺血5～6 h后即可見細胞內脂滴形成，隨時間進展心肌瘢痕內正常心肌細胞逐漸減少，并被纖維與脂肪組織所替代。心肌的急性及慢性缺血均可導致室性心動過速等嚴重心律失常：急性期室性心動過速的機制主要是壞死心肌自律性異常；而慢性期或愈合期的室性心動過速則主要與瘢痕區折返有關，有研究發現折返周長與心肌脂肪而非瘢痕纖維組織相關[2]。

影像學檢查中，心肌釓延遲磁共振顯像(late gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging, LGE-MRI)能較為清晰地描繪急性期及慢性期瘢痕區，但是空間分辨率低及ICD兼容性問題等限制其在射頻消融的應用。心臟CT增強的影像質量與病灶時間相關，即急性期優于慢性期。Habis等[26]在急性心肌梗死的患者中于冠狀動脈造影注射碘造影劑后平均約22 min時，行心臟CT可描繪與LGE-MRI大小一致的梗死區；而慢性期的纖維瘢痕細胞外間隙較小，使得碘造影劑難以進入，瘢痕組織難以被充分強化。Crean等[27]使用了冠狀動脈直接注入造影劑的方式，即對一名長期ICM伴單形室性心動過速的患者于冠狀動脈造影15 min后立即行心臟MDCT，準確地描繪出了心內膜下瘢痕的區域，并成功指導了室性心動過速的消融。

5 未來展望與小結

隨著目前影像軟硬件的不斷發展，CT下研究心臟脂肪將更精確、快捷且深入。目前關于EAT與房顫的大型研究仍有限且混雜因素較多。EAT能指導房顫消融，從動物實驗[28-29]至臨床中[14]均有所實踐，其機制目前被認為與EAT內的GPs分布有關，但目前影像學無法直接觀察GPs的分布。另外，目前已有團隊嘗試通過EAT為靶點進行房顫藥物干預的研究。Soucek等[30]對38名已行環肺靜脈隔離的房顫患者予以3個月內的大劑量阿托伐他汀(80 mg/d)治療后發現心臟表面脂肪體積顯著減少。Pokushalov等[31]選取了30名既往有陣發性房顫病史并擬接受冠狀動脈搭橋術的患者，于術中對心臟表面脂肪墊注射肉毒毒素后，隨訪1年后發現治療組術后房顫發生少于空白對照組。但由于EAT與房顫之間的作用機制仍未完全闡述，更多有關干預方式的研究仍有待進行。而ARVC與ICM中，脂肪指導室性心律失常消融治療尚處于起步階段。

心臟CT是研究心臟脂肪與心律失常疾病之間關系的重要影像學手段，未來對于消融和其他臨床干預也具有潛在指導意義。

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