低分子肝素抗凝對晚期肺癌化療患者的血凝影響及療效評價

付文輝，虞智婉

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是腫瘤發展自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發癥[1]?；熓钱斍爸委熗砥诜伟┑闹饕椒?，化療會促進腫瘤細胞釋放促凝物質和細胞因子，產生氧自由基等細胞毒性物質，損傷血管內皮，降低天然抗凝血屏障而增加VTE風險[2]。目前，研究認為血栓的形成會促進腫瘤生長、浸潤和轉移等，并對化療藥物的療效產生影響，降低肺癌患者的總體生存率，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二大原因[3]。因此，在肺癌患者化療期間，積極進行預防血栓治療具有重要意義。本研究觀察晚期肺癌患者化療期間應用低分子肝素對 VTE的預防效果對血凝狀態的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年 2月至2015年2月浙江省縉云縣人民醫院收治的首次化療的76例肺癌患者作為研究對象，納入標準：（1）年齡30～80歲；（2）擬行肺葉切除手術；（3）無肝腎功能疾病或出血性疾病病史；（4）無栓塞病史、糖尿病史及高血脂等；（5）簽署知情同意書。排除：（1）預期生存期不足3個月；（2）同時患其他腫瘤；（3）術前已接受化療及放療；（4）妊娠及哺乳期女性；（5）1個月內使用影響凝血功能的藥物。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各38例。觀察組男23例，女15例；年齡35～70歲，平均（56.57±7.36）歲；腫瘤分期：III期26例，IV期12例。對照組男25例，女13例；年齡37～70歲，平均（57.21±8.74）歲；腫瘤分期：III期24例，IV期14例。兩組一般資料差異無統計學意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 兩組從化療第 1天開始給予抗凝治療。對照組給予普通肝素，每支2 ml，含2500IU/支；觀察組給予低分子肝素，每支2 ml，含12 500 IU/支。同時叮囑患者治療期間抬高肢體，避免肢體過度屈伸、外展及旋轉；鼓勵患者多飲水，每天＞2 000 ml。不可在研究期間使用其他抗凝血劑和纖維蛋白溶解藥，可使用抗血小板藥物和非甾體抗炎藥。

1.3 觀察指標 （1）血栓或出血發生情況：VTE包括任何癥狀的上下肢深靜脈血栓形成、非致死性肺動脈栓塞或死亡相關的VTE（致命肺栓塞或不明原因死亡）。（2）實驗室指標：采用全自動血細胞分析儀測定血小板計數，采用全自動血凝分析儀測定纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及凝血酶時間（TT）等。（3）血栓彈力圖（TEG）參數：采用美國Haemonetics公司TEG5000型檢驗儀測定凝血反應時間（R）、凝血形成時間（K）、Angle角、血栓最大振幅（MA）及凝血綜合指數（CI）。

1.4 統計方法 采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料以率表示，采用2檢驗＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VTE和出血事件發生率 觀察組發生VTE 2例（5.26%），均為下肢深靜脈血栓 2例；對照組發生 VTE 5例（13.16%），其中下肢深靜脈血栓 3例（7.89%），肺栓塞2例（5.26%）；兩組VTE發生率差異無統計學意義（2=1.416＞0.05）。觀察組發生少量出血1例（2.63%），且為少量出血；對照組發生出血 7例（18.42%），大出血2例（5.26%），少量出血5例（13.16%）；兩組出血發生率差異有統計學意義（2=5.029P＜ 0.05）。

2.2 兩組實驗室指標比較 兩組治療前凝血酶指標差異均無統計學意義（≤0.39，均＞ 0.05），治療后，FIB和D-二聚體顯著降低，PT、APTT和TT顯著升高（均＜0.05），觀察組FIB和D-二聚體顯著低于對照組（均P＜ 0.05），PT、APTT和TT顯著高于對照組（均＜0.05）。見表 1。

2.3 兩組TEG參數比較 兩組治療前TEG參數R、K、Angel、MA和CI值差異均無統計學意義（≤0.51，均＞ 0.05），治療后，兩組TEG參數R、K值明顯縮短（均P＜ 0.05），Angel、MA、CI值明顯增大（均＜0.05），觀察組R、K值較對照組顯著降低（均P＜ 0.05），Anhel、MA、CI值顯著增大（均＜0.05）。見表2。

3 討論

研究證實，肺癌化療是VTE的單獨危險因素，血液高凝狀態是造成VTE的主要高危因素[4-5]。美國胸科醫師學會（ACCP）指南建議有VTE危險因素并且有較低出血風險的惡性腫瘤患者應預防性抗凝治療[6]。普通肝素和低分子肝素均可作為預防性抗凝治療藥物[7]。肝素類抗凝藥物是間接抗凝藥物，其抗凝機制是通過抗凝血酶間接抑制IIa及Xa因子實現；普通肝素由于對IIa及Xa因子的抑制作用相等，抗凝的同時增加出血的風險。低分子肝素抗Xa因子的活性與普通肝素相等，但抗IIa的作用明顯減小，出血風險明顯降低[8]。研究顯示，除抗凝作用外，低分子肝素具有抗腫瘤血管生成及免疫調節作用，較普通肝素在改善惡性腫瘤合并VTE患者生存期方面效果更好。Bobek等[9]發現，通過對經華法林、普通肝素和低分子肝素治療后的肺癌患者的免疫功能比較，經過低分子肝素治療的肺癌患者的免疫功能明顯提高，研究顯示，低分子肝素能夠有效提高自然殺傷細胞的活性。Lee等[10]研究發現，惡性腫瘤合并VTE的患者應用低分子肝素抗凝治療6個月，無轉移的腫瘤患者中應用低分子肝素存活率顯著提高，有轉移的腫瘤患者，低分子肝素和華法林這兩種治療方法對患者的存活率無明顯影響。

本文研究顯示，兩組VTE發生率差異無統計學意義（＞0.05），但低分子肝素組出血發生率顯著低于普通肝素組（＜0.05）。觀察組凝血指標和纖溶指標顯著改善（P＜ 0.05）。D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖溶酶作用后的終末產物，其不僅是體內凝血激活及繼發性纖溶特異性標志物，而且還是檢測VTE最常用的指標之一。D-二聚體異常增高間接反映血管內皮受損，通常提示機體處于血栓前狀態，晚期肺癌患者APTT、PT明顯縮短，D-二聚體和FIB含量顯著升高，其中晚期小細胞肺癌患者升高更明顯[11]。TEG主要參數有R值、K值、Angle角、MA值及CI值等，其中R值主要反映纖維蛋白凝塊形成過程中凝血因子的作用，K值和Angle角能夠準確反映纖維蛋白原的功能，MA能夠準確反映血小板的聚集功能[12]，CI是評價整個凝血功能的指標。本文研究顯示，治療后，兩組TEG參數 R、K值明顯縮短，Angel、MA、CI值均明顯增大（均＜0.05）；與對照組相比，觀察組R、K值均顯著降低（＜0.05），Anhel、MA、CI值均顯著增大（均P＜ 0.05）。

表1 兩組實驗室指標比較

表2 兩組TEG參數比較

[1] 唐域,滕秀志.肺癌患者并發靜脈血栓與肺栓塞的危險因素分析[J].臨床肺科雜志,2014,19(3)：453-455.

[2] 張衍民,賈曉民,趙杰,等.低分子肝素預防化療肺癌患者血栓形成的臨床研究 [J].臨床肺科雜志,2013,18(11)：2082-2084.

[3]Dachs R,Endres J,Graber MA.Pulmonary embolism rule out criteria：a clinical decision rule that works[J].Am Fam Physician,2013,88(2)：98-100.

[4]Lyman GH,Khorana AA,Kuderer NM,et al.Venousthromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer：American Society of Clinical Oncology clinical practiceguidelineupdate[J].Journal of Clinical Oncology,2013,31(17)：2189-2204.

[5] 陳泉芳,王威,鄒小英,等.肺癌化療患者合并靜脈血栓栓塞癥的危險因素及治療分析[J].實用醫學雜志,2014,30(6)：891-894.

[6]Holbrook A,Schulman S,Witt DM,et al.Evidence-based management of anticoagulant therapy：antithrombotic therapy and preventionof thrombosis,9thed：American Collegeof Chest Physicians Evidencebased Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2suppl)：e152s-e184s.

[7]Lyman GH,Khrana AA,Falanga A,et al.American Society of Clinical Oncology guideline：recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatmentin patientswith cancer[J].JClin Oncol,2007,25(34)：5490-5505.

[8] 李金玲,黃艷.肺癌合并靜脈血栓栓塞的研究概況[J].醫學與哲學,2014,35(6B)：38-42.

[9] Bobek V,Boubelik M,Fiserova A,et al.Anticoagulantdrugsincrease natural killer cell activity in lung cancer[J].Lung Cancer,2005,47(2)：215-223.

[10]Lee AY,Rickles FR,Julian JA,et al.Ran domized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives onthesurvival of patientswith cancer and venous thromboembolism[J].J Clin Oncol,2005,23(10)：2123-2139.

[11]沈立,朱成華,杜強,等.肺癌患者血栓前狀態分子標志物的變化[J].臨床肺科雜志,2014,19(12)：2239-2242.

[12] Schochl H, Schlimp CJ, Voelckel W. Perioperative coagulation management in multiple trauma patients based on viscoelastic test results [J]. Unfallchirurg, 2014, 117(2)：111-117.