膳食纖維腸內營養制劑對結直腸癌患者術后腸道屏障應激及營養指標的影響

萬音，程曼，王夢影，楊柳，張緒梅

（天津醫科大學公共衛生學院營養與食品衛生教研室，天津300070）

世界范圍內，結直腸癌（colorectal cancer,CRC）發病率在女性惡性腫瘤疾病中排第2位，在美國男性惡性腫瘤中第3位[1]，其發病率在我國呈逐年增加趨勢，流行病學證據表明飲食在CRC疾病進展中起重要作用，其發病風險與高膳食纖維攝入呈負相關[2]。圍手術期CRC患者常因手術腫瘤切除及放化療等創傷、應激下，機體處于負氮平衡，營養不良狀態較為嚴重。術后早期腸內營養（Enteral nutrition，EN）是快速制定手術方案的重要組成部分，首次24 h內給予腸內營養能顯著降低患者死亡率[3]。膳食纖維（Dietary fiber，DF）是指植物性食物不能被人體小腸吸收、對人體有益的碳水化合物，具有改善腸道微生物菌群，降低腸道內炎癥反應等作用[4]。Zavertailo等[5]發現，ICU患者膳食中添加纖維可抑制患者全身炎癥反應與多器官功能衰竭的發生。此外，其代謝產物短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），如丁酸，丙酸和乙酸可集結在結腸腔內可作為結、直腸細胞的主要能量來源[6]。最近研究表明，丁酸鈉抑制CRC細胞增殖[7]。因而有學者認為對結直腸癌患者術后早期給予含膳食纖維腸內營養支持可能具有顯著的臨床價值[8]。既往關于膳食纖維用于臨床的研究大多局限在腸道局部炎性病變，而將膳食纖維應用于CRC患者術后的臨床研究鮮有報道，因此，本研究觀察膳食纖維腸內營養制劑對CRC患者術后腸道屏障功能、炎癥應激反應以及腸道動力功能恢復的影響，并對術后患者的營養狀態進行評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經選取2016年1月-2017年12月連續首次入住于中國人民解放軍第二五四醫院急救康復中心的結腸癌或直腸癌患者。納入標準：（1）年齡 50～80 歲，（2）腸鏡病理活檢確診為“結腸癌”、“直腸癌”，（3）術前檢查明確符合手術條件，（4）術前未進行過放化療（5）術前簽署的知情同意書。排除標準：（1）年齡大于80歲；食管靜脈曲張或已知胃或食管出血史，（2）腫瘤合并腸梗阻，腸穿孔和腸壞死，（3）合并精神疾病及自身免疫性疾病者等。

采用隨機數字表法分為含膳食纖維組（DF組）與非膳食纖維組（NDF組），兩組患者手術均由同一名術者操作，采用硬膜外加全身麻醉，術前0.5 h、術后24 h給予抗生素預防感染。

1.2 營養支持方案 二組均于術中放置鼻胃、腸管，術后24 h內借助腸內營養泵開始給予腸內營養支持，DF與DNF組分別使用含膳食纖維腸內營養制劑（商品名：瑞先，華瑞制藥有限公司）與不含膳食纖維腸內營養制劑（商品名：瑞素，華瑞制藥有限公司）首日速度均為20～30mL/h，術后第2天的劑量調整為40～50 mL/h，術后第 3 d，轉換為 60～70 mL/h，術后第5～7 d 轉換為 80～90 mL/h，總劑量均控制為500 mL，溫度控制在36～38℃，兩組均在急性應激期能量給予20～25kCal/kg·d，穩定期給予 30～35kCal/kg·d[9]，DF 組應激期和穩定期膳食纖維的攝入量分別為0.27～0.33 g/kg·d 與 0.4～0.47 g/kg·d[9]，符合國內居民膳食營養素推薦的攝入量12.6g/1000kcal[10]。不足的能量、液體由外周靜脈補給。

1.3 觀察指標 記錄兩組術前、術后7 d時的外周靜脈血營養狀況指標：血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）以及轉鐵蛋白（TRF）；炎性指標：白細胞（WBC）、C 反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和降鈣素原（PCT），胃腸黏膜屏障指標：D-乳酸（D-LA）與血清二胺氧化酶值（DAO）。此外，記錄術后腸道功能恢復指標：排氣、排便時間以及并發癥情況。

1.4 統計學分析 采用 SPSS19.0（SPSS 19.0，Chicago，IL，USA）軟件進行統計學分析。定量資料采用t檢驗或配對t檢驗，以±s的形式表示，定性資料采用數值（百分比）的形式表示。定性資料的組間比較采用卡方檢驗或Fisher’s精確檢驗；定義P＜0.05為分析結果具有顯著的統計學差異。

2 結果

2.1 一般情況 兩組患者一般資料（年齡、性別、BMI、腫瘤分型與分期）等比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者治療前一般情況比較Tab 1 The general conditions of the two groups compared before treatment

2.2 腸道屏障功能指標結果 兩組患者術前D-乳酸與DAO水平比較無統計學差異（P＞0.05）；術后DAO水平與術前比較均顯著下降，術后NDF組D-乳酸水平均與術前相比無統計學差異，但有降低趨勢；術后DF組D-乳酸與DAO水平均低于NDF組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組結直腸癌患者血D-乳酸與DAO值比較（ng/L）Tab 2 Comparison of blood d-lactic acid and DAO values between two groups of colorectal cancer patients（ng/L）

2.3 腸道炎癥因子指標結果 兩組患者術前炎癥因子比較均無統計學差異（P＞0.05）；除NDF組WBC和CRP外，患者術后炎癥因子水平與術前比較均降低；與NDF組相比，DF組術后炎癥因子水平顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者手術前后炎性指標比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammatory indicators before and after surgery between the two groups（±s）

表3 兩組患者手術前后炎性指標比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammatory indicators before and after surgery between the two groups（±s）

與非膳食纖維組相比，*P＜0.05；與術前相比，#P＜0.05

炎性指標 非膳食纖維組 膳食纖維組術前 術后 術前 術后W B C/（×1 0 9/L）6.1 5±0.7 1 6.4 3±0.6 3 6.1 9±0.6 8 5.5 7±0.9 2*#C R P/（m g/L）6.1 0±1.2 3 5.8 3±1.1 7 6.0 1±1.2 1 4.2 2±0.5 9*#I L-6/（n g/L）1 3 6.8 3±1 0.9 7 8 9.4 6±1 0.1 8#1 3 4.6 2±1 1.9 5 5 9.3 8±5.6 9*#T N F-α/（n g/L）3 7.9 6±2.7 7 1 7.0 3±1.0 7#3 7.8 5±2.0 6 1 3.9 9±1.5 2*#P T C/（n g/m L）6.7 1±1.3 7 1.5 6±0.2 2#6.5 8±1.4 1 1.4 1±0.2 0*#

2.4 營養指標結果 兩組患者術前營養指標水平比較無統計學差異（P＞0.05）；除NDF組TRF因子外，患者術后營養指標水平與術前比較均顯著升高；術后DF組與NDF組營養指標水平比較無統計學差異，但有升高的趨勢，見表4。

表4 兩組患者手術前后營養指標比較（±s）Tab 4 Comparison of nutritional indicators before and after surgery between the two groups（±s）

表4 兩組患者手術前后營養指標比較（±s）Tab 4 Comparison of nutritional indicators before and after surgery between the two groups（±s）

與非膳食纖維組相比，*P＜0.05；與術前相比，#P＜0.05

營養指標 非膳食纖維組 膳食纖維組術前 術后 術前 術后A L B/（g/L）3 3.6 3±2.0 9 3 6.8 1±2.3 7#3 3.4 2±2.3 7 3 7.3 6±2.6 0#P A/（m g/L）2 0 6.1 7±9.0 9 2 6 2.0 8±1 0.5 0#2 0 5.5 3±1 2.3 9 2 6 5.5 0±1 2.4 9#T R F/（g/L）1.6 2±0.2 7 1.6 3±0.2 4 1.6 1±0.3 0 1.6 7±0.1 8#

2.5 腸動力結果及術后情況 兩組患者術后排氣、便時間比較，術后DF組顯著低于NDF組，有統計學差異（P＜0.05），其余指標比較無統計學差異（P＞0.05），見表 5。

表5 兩組結直腸癌患者術后情況比較Tab 5 Comparison of postoperative conditions between two groups of colorectal cancer patients

3 討論

世界范圍內，結腸直腸癌（CRC）是在癌癥性疾病中導致死亡的最主要因素之一[11]，每年可造成約60多萬人死亡[12]，近年來隨著醫療技術水平的飛躍發展，結直腸癌的死亡率呈下降趨勢[13]。但是近年來我國結直腸癌發病率已在惡性腫瘤中排至第5位，甚至部分地區已達第3位[14-15]，形勢不容樂觀，目前手術切除是治療結直腸癌的首選方式，而術前、術后輔助放、化治療日臻完善了治療的成功率。此外，在圍手術期對CRC患者合理有效的營養支持似乎在一定程度上決定直腸癌手術治療的成敗。CRC患者存在菌群失衡，雙歧桿菌與大腸桿菌比值倒置[16]，腸道消化功能較常人顯著降低，日常進食量下降，加之惡性腫瘤與周圍正常組織競爭性消耗能量等情況，身體機能日漸衰退，加之圍手術期因麻醉、手術等應激反應,致使機體處于高分解代謝的負氮平衡狀態，加重營養不良，免疫功能下降，易出現術后并發癥[17]。有研究發現，術后3～5 d大腸功能即可恢復正常，而小腸功能術后幾小時即可恢復正常水平[18]。目前，臨床上對CRC患者術后選擇早期腸內營養支持已在國內外學者中得到普遍的共識[19-20]。但是關于膳食纖維腸內營養制劑術后早期干預結直腸癌的研究還鮮有關注。

腸道微生物群在調節氧化應激和炎癥中起關鍵作用[21]。正常情況下，腸內細菌群可防止病原微生物入侵，調節免疫反應和預防癌變，而CRC患者腸道內菌群呈失衡狀態，手術后腸腔內細菌移位現象會增加，損害腸黏膜屏障功能，當消化道腸黏膜出現急性病變時，腸內細菌代謝產物—D-乳酸（D-lactic acid，D-LA）在外周血中水平升高，是反應腸道屏障功能的標志物[22]。此外，消化道腸黏膜上皮細胞分泌的血漿二胺氧化酶（Diamine oxidase，DOA），也是反應消化道腸黏膜結構和功能的特異性標志物，其在外周血中活性較穩定[23]。因此，筆者對D-LA與DOA進行檢測，以評估膳食纖維對保護腸道屏障功能的治療作用；此外，CRC患者由于麻醉、手術創傷等應激，菌群失衡加重，促使腸內細菌和內毒素擴散，炎癥反應加重，嚴重時出現多器官功能衰竭。我們除了測定常見炎性標記物CRP、WBC以及促炎細胞因子IL-6、TNF-α之外，為了測定炎癥反應敏感度與特異度，對血清中PCT的含量也進行檢測，PCT作為一種新的感染標志物，由于其靈敏度高于其他炎癥標志物CRP、WBC與IL-6[24]，可用于鑒別細菌性或病毒性感染源[25]并且與炎癥的程度成正相關[26]。通過比較分析兩組手術前與術后7 d時，血清中腸道屏障功能指標以及炎癥因子水平的變化可知：給予腸內營養治療后DAO與D-LA均降低，說明術后早期給予瑞先與瑞素均能保護CRC患者術后腸道屏障功能，然而，我們發現，與NDF組相比，DF組患者血清中DAO與D-LA水平下降顯著，進一步說明膳食纖維（瑞先）在保護腸道屏障功能方面更為顯著；另一方面，在兩組中炎癥反應上，腸內營養制劑對炎性因子（WBC、PCT 、CRP、IL-6與 TNF-α）的療效均展現出與DAO與D-LA相同的治療趨勢，同時也證明了術后早期給予瑞先與瑞素均能抑制CRC患者術后腸腔內炎癥反應，而含膳食纖維（瑞先）在抑制炎癥反應方面較為更加顯著。其機制可能是通過腸道微生物群能夠通過纖維發酵產生短鏈脂肪酸-丁酸，在腸道內形成丁酸鹽，通過作用于細胞表面G蛋白偶聯受體109α（G proteine-coupled receptor 109α，GPR109α），增加抗炎 T 調節細胞（T-regulatory cells，Tregs）表達，抑制炎癥反應[27]，也可能是通過腸內細菌降解膳食纖維時，釋放酚類化合物被腸吸收入血，從而發揮抗氧化與抗炎作用[21]。筆者認為這兩種機制在膳食纖維抗炎機制中可能發揮協同作用，共同參與抗炎反應。

有研究報道，早期應用可溶性膳食纖維腸內營養可以增加營養指標，降低消化道并發癥[28]。血清白蛋白、前白蛋白以及轉鐵蛋白（ALB、PA與TRF）是臨床上重要的營養狀況指標，臨床上給予藥物治療促進消化道手術患者營養物質的消化、吸收，大多依賴于對胃腸黏膜細胞的結構與功能、腸道微環境以及胃腸屏障功能的良好修復，在本研究中，兩組術后ALB、PA與TRF均顯著增加，說明術后早期給予腸內營養（瑞先與瑞素）均能改善患者的營養狀態，而DF組與NDF組相比，患者營養狀況（ALB、PA與TRF）有增加趨勢，但無統計學差異，由此我們認為，膳食纖維對術后患者營養狀況的恢復略有優勢。此外，我們對腸道功能的恢復情況也進行了比較，結果表明膳食纖維腸內營養制劑更加有利于CRC患者術后胃腸動力的改善?？赡軞w因于兩種腸內營養制劑（瑞先與瑞素）對腸道屏障功能的保護以及抑制腸道內炎癥反應的作用，我們的結果得到了其他學者的支持[29]。

綜上所述，結直腸癌患者術后早期給予含膳食纖維腸內營養制劑治療，能顯著改善患者腸道屏障功能、恢復胃腸動力，抑制腸道內炎癥應激反應，改善患者術后狀況。