國內外混懸劑質量控制要求及建議

李雪，洪建文

(廣東省藥品檢驗所，廣州 510663)

口服混懸劑系指難溶性固體原料藥物均勻分散在液體介質中制成的供口服的混懸液體制劑。干混懸劑是將難溶性固體藥物加入適宜的輔料制成顆?；蛑苯踊旆?，加入分散介質后分散相以微粒狀態分散于分散介質中形成分散均勻的液體制劑，既解決了難溶性藥物的溶解問題，又解決了液體制劑的穩定性問題。干混懸劑因其矯味、易服、易攜帶、穩定、制備方便等優點為國內外藥劑工作者所喜好，尤其廣泛用于兒童。本文通過對國內外藥典和國內外產品質量情況的梳理分析，針對仿制混懸劑的質量與療效一致性評價工作提出參考意見和建議。

1 各國藥典中混懸劑的分類及相關規定

現行各國藥典(中國藥典、美國藥典、歐洲/英國藥典、日本藥局方)均收載了混懸劑，各國藥典中混懸劑的分類各不相同，且質量控制的要點也不相同，本文對各國藥典干混懸劑進行了逐一梳理。各國混懸劑制劑通則要求詳情見表1。

1.1 中國藥典中混懸劑的分類及相關規定

中國藥典中口服混懸劑系指難溶性固體原料藥物分散在液體介質中制成的供口服的混懸液體制劑(通則0123)，包括混懸液、干混懸劑及濃混懸液；有單劑量包裝和多劑量包裝兩類。單劑量包裝的干混懸劑應檢查裝量差異；多劑量包裝的口服混懸液和干混懸劑應檢查最低裝量；干混懸劑應檢查干燥失重，減失重量不得＞2.0%。另外口服混懸劑除另有規定外，應檢查沉降體積比。

表1 各國混懸劑制劑通則要求

中國藥典收載了混懸顆粒(通則0104)，系指難溶性原料藥物與適宜輔料混合制成的顆粒劑，臨用前加水或與其他適宜的液體振搖即可分散成混懸液[3]。其應符合顆粒劑(通則0104)項下的規定，應檢查粒度。

1.2 美國藥典中混懸劑的分類及相關規定

美國藥典中混懸劑(＜1151＞Pharmaceutical dosage forms)系指固體顆粒分散在液相中的兩相制劑，包含混懸液和干混懸劑。制成混懸劑的藥物通常為難溶性原料藥，或為了掩味和提高病人順應性?；鞈覄┰谥苿└髡撓挛匆幎ㄅc劑型相關的檢查項，但考慮到其在放置過程中會沉淀，可能會導致絮凝且攪拌后不能重新分散，采用觸變性來計算其沉淀的趨勢；且溫度的變化會導致分散相粒徑的變化，因此應考察溫度的變化對制劑穩定性的影響。其規定多劑量包裝中應加入抑菌劑[4]。

干混懸劑(Suspension for reconsitution)是固體粉末或顆?；旌衔?，在使用前需用水或其它稀釋劑稀釋。做成干混懸劑通常是由于原料藥的化學或物理穩定性在效期內無法達到要求，為了延長效期制成干混懸劑，服用時需加分散介質稀釋，并貯藏在冰箱中。美國藥典中未收載混懸顆粒。

1.3 歐洲藥典/英國藥典中混懸劑的分類及相關規定

歐洲藥典/英國藥典中混懸劑歸屬于口服液體制劑(Monograph 0672 Liquid PREPARATIONS FOR ORAL USE)，而干混懸劑既要符合粉末或顆粒的要求(powders and granules)，又要符合口服液體制劑的要求[5-6]。但未明確規定需要檢測哪些項目。

1.4 日本藥局方中混懸劑的分類及規定

日本藥局方中混懸劑系指活性成分均勻分散在介質中的口服液體制劑，包括混懸液和干混懸劑?；鞈覄┲型ǔ＜尤胫鷳覄┗蚱渌o料，通過合適的方法使其均勻混懸。除另有規定外，混懸劑應檢查溶出度[7]。

2 國內外干混懸劑的比較

各國藥典中均收載了干混懸劑各論及通則，通過對比發現同一品種的質量標準要求各不相同，主要在性狀描述、項目的設置及檢測方法、限度等方面有差異，本文以頭孢克洛干混懸劑為例，通過對比其性狀、處方工藝、質量控制、使用的差異及中國藥典中干混懸劑存在的問題等方面來討論各國藥典對干混懸劑規定的優缺點。質量標準對比表見表2，各國橙皮書收載情況見表3。

2.1 性狀

表2 各國藥典中頭孢克洛干混懸劑質量標準對比表

表3 頭孢克洛干混懸劑美日橙皮書收載情況

中國藥典2015年版中規定干混懸劑的性狀為細小顆?；蚍勰?；USP40及BP2010未規定性狀；JP16及BP2018中未收載干混懸劑。

2.2 處方工藝

通過FDA，EMC網站查閱頭孢克洛干混懸劑說明書，根據其說明書中描述的輔料，發現其加入的輔料基本相同，規格上中國僅有單劑量包裝，美國有單劑量和多劑量兩種，歐洲為多劑量包裝。詳情見表4。

2.3 質量控制

2.3.1 含量測定

含量測定過程中，中國藥典為稱取部分固體，稀釋后測定；USP則規定先將整瓶稀釋，量取部分稀釋后測定?；颊咴谑褂枚鄤┝扛苫鞈覄┻^程中也是先整瓶稀釋，再量取部分服用，因此USP的檢測方法與使用方法一致，更能體現患者在使用時每次服用的劑量是否均勻。而中國藥典在取樣時為固體，考慮取樣均勻性的問題，可能造成結果偏高或偏低。

表4 國內外頭孢克洛干混懸劑處方和規格對比表

2.3.2 沉降體積比

中國藥典規定多劑量干混懸劑應檢查體積比，而其他藥典未規定該項目。

2.4 使用過程中的差異

根據查詢國內頭孢克洛干混懸劑的批準文號共有19個，規格有0.125g、0.25g、0.375g、0.75g和1.5g，其中包含蘇州禮來的一個批準文號，規格為0.125g，商品名為?？藙?。查詢其說明書用法用量項，其成人為一次0.25g，一日3次；小兒按體重一日20～40mg/kg，分3次給予。

而查詢FDA網站上的說明書，頭孢克洛有單劑量和多劑量兩種，一般成人使用單劑量包裝，兒童使用多劑量包裝，成人一般一次1～2包，兒童按體重給藥，一般一次1/2杯/或1杯。其在用法上有差異，用量上基本一致。詳情見表5，表6。

2.5 中國藥典中干混懸劑存在的問題

2.5.1 干混懸劑與混懸顆粒[8]

中國藥典制劑通則中收載了干混懸劑和混懸顆粒，干混懸劑屬于混懸劑，應符合混懸劑項下要求，性狀描述一般為顆?；蚍勰?，可制粒也可直接混粉，多劑量干混懸劑要求檢查沉降體積比，以保證混懸劑的分散均勻性及物理穩定性；混懸顆粒屬于顆粒劑，應符合顆粒劑項下要求，性狀描述為顆粒，必需制粒(干法制?；驖穹ㄖ屏?，應檢查粒度。兩種劑型在性狀描述及工藝上有交叉，處方中加入的輔料不同，檢查的項目中與劑型相關的檢測項目不同，但兩種劑型在加入分散介質混勻使用時均為混懸液，屬于同一劑型，詳情見表7。

由于制劑通則有交叉，中國藥典個論中部分品種存在既有混懸顆粒又有干混懸劑，兩種劑型加分散介質稀釋后均為混懸液，但由于其歸屬于不同制劑通則，對其的質量控制要求也不相同?；鞈翌w粒需要檢查粒度而無需檢查沉降體積比；干混懸劑需要檢測沉降體積比而無需檢查粒度，造成同一劑型藥物(使用劑型)質量控制要求不同。建議中國藥典將混懸顆粒歸為混懸劑，在混懸劑中性狀描述為顆粒的增加粒度的檢測，控制其物理穩定性，以保證產品的質量，從而保證給藥劑量的準確性，詳情見表8。

表5 國內外單劑量包裝干混懸劑用法用量

表6 國外頭孢克洛兒童用多劑量干混懸劑

表7 干混懸劑和混懸顆粒的對比

2.5.2 沉降體積比[9-10]

沉降體積比一般用來評價混懸劑的沉降穩定性及穩定劑的使用效果，檢查該項目用以保證混懸劑的物理穩定性?！吨袊幍洹芬蟆坝镁呷客擦咳」┰嚻?0mL，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度H0，靜置3h，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比=H/H0；干混懸劑按各品種項下規定的比例加水，應均勻分散，并照上法檢查沉降體積比，應符合規定。

表8 干混懸劑和混懸顆粒檢測項目的對比

在實際操作中發現，振搖1min后，混懸物均勻分散，液面處存在許多泡沫，此時讀數可能＜50mL，靜置3h后，泡沫消失，混懸物的最終高度可能高于開始高度，造成計算結果不準確，建議將混懸物的開始高度H0定為50mL，以便更準確的評價混懸液的穩定性。

干混懸劑由于沉降體積比未規定濃度，當濃度不同時，沉降速度不同，造成同一產品沉降體積比結果不同，因此建議干混懸劑按照服用方法加入規定量的稀釋劑，以保證檢測結果的穩定。

2.5.3 多劑量干混懸劑含量計算的問題[11]

由于多劑量干混懸劑主成分含量較高，含量測定時采用部分取樣檢測來計算整瓶的含量，容易造成取樣不均勻而導致檢測結果有偏差；而美國藥典含量測定采用加入一定量溶劑將整瓶分散均勻后，精密量取一定體積稀釋后測定，如此可以避免由于取樣不均勻導致的檢測結果偏差，也可以考察制成溶液后的均勻性，保證使用過程中的用量準確性。

2.5.4 標示量表達的格式

表達方式不統一，中國藥典中部分品種以標示裝量相對于主藥標示量進行表達，部分品種只有主藥標示量，如頭孢拉定干混懸劑的規格表示為(1)0.125g (2)0.25g (3)1.5g (3)3.0g。如果生產廠家的處方、工藝是在《藥品生產管理規范》的嚴格要求下進行的，那其產品無論是單劑量還是多劑量，均應標有標示裝量和主藥標示量，且生產企業在生產過程中應按此規格對產品進行質控，以確保處方、工藝的穩定、準確和可靠。

3 小結

仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和治療作用的替代藥品。通過對比國內外混懸劑，發現在劑型分類、質量要求、包裝、規格及用法上國內外標準要求及產品均有差異，而國內企業在仿制過程中要達到與被仿制藥生物等效，應注意以下幾個問題。

3.1 仿制藥再評價過程中參比制劑選擇存在的問題

由于中國藥典中干混懸劑和混懸顆粒在性狀描述、制備工藝上有交叉，在國內藥品質量和療效一致性評價中企業在選擇參比制劑時，出現擬評價藥品與參比制劑劑型不同的情況，如阿奇霉素國內有顆粒和干混懸劑，企業備案的參比制劑為阿奇霉素干混懸劑、小兒用阿奇霉素細粒劑；阿莫西林克拉維酸鉀顆粒、克拉霉素顆粒、頭孢丙烯顆粒、頭孢呋辛酯顆粒，由于國外無上述品種的顆粒劑，企業備案的參比制劑均為干混懸劑；阿莫西林顆粒，企業備案的參比制劑為顆粒、干混懸劑和細粒劑；頭孢克洛顆粒，企業備案的參比制劑為顆粒、干混懸劑。

從企業備案情況看，主要情況是當國外無顆粒劑時，只能選擇干混懸劑作為參比制劑。但由于中國藥典中顆粒劑分為混懸顆粒和非混懸顆粒，當企業為非混懸顆粒時，選擇干混懸劑為參比制劑，其處方工藝及質量質控的要求不同，選擇其作為參比制劑需考慮是否科學合理。而當企業為混懸顆粒時，選擇干混懸劑作為參比制劑，又需考慮是否需要將名稱由顆粒劑改為干混懸劑。因此為了科學、合理、有效地管理混懸劑，建議將顆粒劑中混懸顆粒合并到混懸劑中，同時明確規定檢測項目，如為顆粒狀的干混懸劑，應控制粒度。如為多劑量干混懸劑，應控制沉降體積比。

3.2 處方工藝及規格合理性的問題

由于國外產品處方中使用的輔料在說明書上能夠查到[12,13]，國內企業可以以此為參考選擇合適的輔料，因此發現國內外產品處方差異不大，但需關注相關輔料質量和功能性指標的差異。生產工藝方面則有一定差異，如國外產品多采用制粒工藝，性狀多為顆粒，而國內許多產品采用直接混粉的工藝，性狀多為粉末，在混合過程中由于原輔料粒徑的差異，粉末的流動性不如顆粒，容易導致混合不均勻。建議企業在選定工藝時應充分考慮原料藥的理化性質及用藥目的，考察生產工藝對其穩定性、均勻性、溶出速率及對用藥是否有影響。

用法方面由于國內外用藥習慣的差異，其包裝規格與國外相比差異較大，國內多采用單劑量包裝，成人服用量一般為整包的倍數，兒童使用時多按體重給藥，通常為1/2包或1/3包，且無量具測量，僅靠目測，造成給藥的不準確。而國外兒童用藥多為多劑量包裝，整瓶溶解后用帶刻度的小杯量取服用，給藥的準確度高于國內的單劑量包裝。建議企業對干混懸劑包裝規格的合理性進行考察，如兒童用藥，給藥劑量與體重相關時，可采用多劑量包裝，以便提高給藥的準確性。