佛山市妊娠期特異血清甲狀腺指標參考值的建立及評價

劉 帥，唐杰龍，舒 毅，覃明媚，潘冰冰

南方醫科大學附屬南海醫院1內分泌科，2產科，3統計室，廣東 佛山 528200

妊娠時，血清甲狀腺素結合球蛋白及人絨毛膜促性腺激素會增加，導致甲狀腺激素與非妊娠狀態時的數值明顯不同[1]，因此評估妊娠期甲狀腺功能的指標參考值范圍不同于非妊娠期。然而由于碘營養狀況、甲狀腺功能測定法等原因，各地區妊娠期甲狀腺指標檢測結果存在差異，我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（2012年版）明確指出：“鑒于各地區和醫院建立的參考值上限差別很大，建議各個地區和醫院建立自己的妊娠婦女甲狀腺指標參考值”[2]。因此建立本地區妊娠期特異血清甲狀腺參考值，對于內分泌科及婦產科醫生作出正確的臨床診斷十分重要。近年來，廣東省內只有幾家醫院相繼開展妊娠期特異甲狀腺指標參考值的研究，但結果不盡相同，特別是妊娠早期促甲狀腺激素（TSH）參考值范圍。本研究以廣東省佛山市內孕婦為研究對象，檢測妊娠三期甲狀腺激素水平，制定妊娠期特異甲狀腺指標參考值，為本地區實現妊娠期甲狀腺疾病精準診療提供重要臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2017年6月～2018年6月在南方醫科大學附屬南海醫院進行產檢的孕婦，回顧性分析其甲狀腺激素水平，包括TSH、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）。納入標準采用美國臨床生化研究院（NACB）標準[3]：（1）妊娠婦女樣本量至少120例；（2）排除TPOAb、TgAb陽性者（免疫化學發光等敏感測定方法）；（3）排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；（4）排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；（5）排除服用藥物者（雌激素類除外）。排除標準：妊娠劇吐。最終篩選出樣本量1386例，包括：孕早期（孕7～12周，T1期）206例，孕中期（孕13～27周，T2期）239例，孕晚期（孕28～40周，T3期）941例。

1.2 方法

檢查時間：T1期、T2期、T3期。采血時的妊娠周期用超聲或最后1次月經周期來定義。檢測的甲狀腺功能相關指標包括：血清TSH、FT4、TPOAb、TgAb，上述指標均使用西門子醫療診斷有限公司試劑盒，應用西門子公司免疫分析儀（ADVIA Centaur XP）采用化學發光酶免疫分析法進行檢測。超過試劑盒規定界值的TPOAb和TgAb值視為抗體陽性。該研究獲得醫院倫理委員會審查通過。

1.3 統計學分析

數據采用SPSS 18.0統計軟件分析，計量資料以均數±標準差表示。非正態分布多組定量數據比較采用Kruskal-Wallis檢驗，多組患病率比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

研究對象年齡為30.01±5.03歲，其中T1期29.94±5.93歲；T2期30.07±4.72歲；T3期30.02±4.89歲。

2.2 妊娠期特異甲狀腺指標參考值范圍

妊娠期特異TSH、FT4參考值范圍分別為0.03～3.86 mU/L、 11.81～21.86 pmol/L（孕 早 期 ）；0.13～4.50 mU/L、 11.75～20.99 pmol/L（孕 中 期 ）；0.38～4.73 mU/L、10.84～18.48 pmol/L（孕晚期）。隨孕期增加，TSH呈逐漸增加趨勢（P＜0.01，表1、圖1），而FT4則呈明顯下降趨勢（P＜0.01）。

表1 妊娠期特異甲狀腺指標參考值范圍

圖1 妊娠三期TSH、FT4變化趨勢

2.3 妊娠三期不同參考值評估甲狀腺疾病患病率

采用上述妊娠期特異甲狀腺指標參考值范圍，對2017年6月～2018年6月在我院進行產檢的1876名孕婦進行甲狀腺疾病患病率的統計，臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）、亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）、甲狀腺功能亢進癥（甲亢）、亞臨床甲狀腺功能亢進癥（亞臨床甲亢）的患病率分別為0.00%、0.93%、0.93%、1.55%（孕早期）；0.00%、1.29%、1.29%、3.23%（孕中期）；0.00%、2.11%、0.55%、2.39%（孕晚期）。與試劑盒參考值范圍（TSH 0.55～4.78 mU/L、FT4 8.5～23.5 pmol/L）比較，只有妊娠早期甲亢及三期亞臨床甲亢患病率差異有統計學意義（P＜0.05）。與滕衛平[3]研究妊娠T1期甲狀腺指標參考值（TSH 0.10～4.34 mU/L，FT4 12.30～20.88 pmol/L）比較，4種甲狀腺疾病患病率差異無統計學意義（P＞0.05，表2～4）。

表2 T1期不同參考值范圍妊娠期甲狀腺疾病患病率[n（%）]

表3 T2期不同參考值范圍妊娠期甲狀腺疾病患病率[n（%）]

表4 T3期不同參考值范圍妊娠期甲狀腺疾病患病率[n（%）]

3 討論

越來越多的國內外研究證明，妊娠早期血清TSH上限值明顯高于2.5 mU/L[5-6]。因此，美國甲狀腺協會在2017年版指南中推薦建立不同人群不同妊娠時期TSH參考值范圍。如果無法建立TSH特異性參考值范圍，建議將妊娠早期TSH的參考值上限定為4 mU/L[7]。這較2011年美國甲狀腺協會指南中妊娠早期TSH的參考值上限為2.5 mU/L作出了較大的改動。近年我國東北、華中、華南、新疆等部分地區相繼開展建立妊娠早期甲狀腺指標參考值的研究[4,8-11]，結果顯示不同地區間妊娠甲狀腺指標參考值范圍差別較大，并且有部分地區TSH參考值上限高于歐美國家，這與種族、地區碘營養狀態、甲狀腺功能測定法以及同一方法不同試劑來源有關。因此各個地區和醫院有必要建立妊娠期特異甲狀腺指標參考值。

目前廣東省內制定妊娠期特異甲狀腺指標參考值范圍的地區有廣州、深圳、中山、佛山、東莞等，T1期TSH上限均低于國內其它地區。廣州地區開展研究的時間較早，研究結果顯示妊娠早期血清TSH的參考標準為0.037～3.181 mU/L[12]。深圳研究結果顯示其T1期TSH參考值范圍與廣州結果相近，但T2和T3期的TSH參考值無論是下限還是上限都與廣州明顯不同[13]。中山市的研究結果顯示孕早期血清TSH參考值上限不超過2.5 mU/L，但研究對象里未排除TPOAb、TgAb陽性者[14]。佛山市內既往研究結果顯示TSH參考值上限是6.772 mU/L[15]，顯著高于國內外平均水平，可能與其納入研究對象未排除TPOAb、TgAb陽性者，并且數據未按早、中、晚孕期分別進行分析有關。

有研究表明血清TSH參考值上限在妊娠7周前幾乎檢測不到其下降，7周后僅出現輕微下降[4]，故妊娠早期TSH參考值范圍適用于孕7～12周的妊娠婦女。本研究以廣東省佛山市孕婦為研究對象，根據我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》推薦的建立妊娠期特異血清甲狀腺指標參考值的方法，即依據NACB標準篩選研究對象入組。本研究收集的T1期數據為7～12周，結果顯示TSH參考值范圍為0.03～3.86 mU/L，參考值上限低于試劑盒和滕衛平[4]研究T1期參考值上限，與廣州的研究結果相近[12]。本地區T1期TSH參考值范圍的確定對于早期篩查妊娠期婦女甲狀腺疾病有重要臨床價值。此外，本研究結果顯示隨孕期增加，TSH呈逐漸增加趨勢（P＜0.01），在T2期、T3期的參考值范圍分別為0.13～4.50 mU/L、0.38～4.73 mU/L。

甲狀腺激素在胎兒腦發育過程中，包括神經元細胞的增殖、遷移和分化中發揮重要作用。由于胎兒甲狀腺在妊娠18周左右才開始發揮功能，因此在此前胎兒腦發育所需甲狀腺激素源于母體通過胎盤運送而來。近期一項研究3個國家孕18周前母體FT4和TSH水平與兒童智商和自閉癥的薈萃分析顯示，孕婦早期低甲狀腺素血癥將導致兒童智商，特別是非言語智商的降低，而FT4水平過高將增高后代出現自閉癥的風險[16]。亦有兩項隨機對照研究結果顯示，分別在孕13周和孕16～18周使用左旋甲狀腺素治療亞臨床甲減或低甲狀腺素血癥，均未見明顯改善后代的智商[17-18]，原因可能與治療開始時間較晚有關。上述研究提示應在妊娠早期進行FT4篩查，并將FT4維持在正常范圍內，以避免出現后代智商水平異常。我們的研究顯示妊娠FT4隨孕周的變化趨勢是明顯下降（P＜0.01），在T1期、T2期、T3期的參考值范圍分別為 11.81～21.86 pmol/L、 11.75～20.99 pmol/L、 10.84～18.48 pmol/L。

妊娠甲狀腺疾病會給母體和子代帶來不良影響。未治療臨床甲減的孕婦，其后代會出現低智商[19]，也會增加早產、流產和妊娠高血壓等風險。妊娠期甲亢會增加孕婦發生高血壓、甲狀腺危象及充血性心衰風險，子代出現宮內生長限制、早產、低體質量兒等[20]。因此，醫療機構開展甲狀腺疾病篩查對于改善妊娠結局尤為重要。本研究采用妊娠期特異甲狀腺指標參考值范圍計算妊娠三期甲狀腺疾病患病率，結果顯示隨孕期增加，亞臨床甲減的患病率逐漸增加，而甲亢和亞臨床甲亢的患病率在T2期最高。與試劑盒參考值比較，只有T1期甲亢及三期亞臨床甲亢患病率有統計學差異。這表明如果用試劑盒的參考值，會導致妊娠期甲亢和亞臨床甲亢的誤診。本研究妊娠三期臨床甲減患病率均為零，可能與孕婦碘營養充足、接受的優生優育教育，以及醫療衛生機構早期開展妊娠甲狀腺疾病篩查有關。

本研究存在以下不足：第一，收集的甲狀腺相關指標數據絕大部分不是一個研究對象連續的檢測結果，這就混雜了個體差異；第二，沒有評估研究對象碘營養情況，但因我國實施普遍食鹽加碘，且佛山位于沿海珠三角地區，因此我們認為所有研究對象是碘營養充足的；第三，目前臨床上普遍采用間接法測定FT4，該法受反應溫度、緩沖液成分、抗體濃度等影響FT4測定的準確性。而TT4水平在妊娠7周開始逐漸升高，在妊娠16周數量趨于平穩，并持續到分娩；且TT4檢測結果比較穩定，因此美國甲狀腺協會在2017年版指南推薦妊娠16周后通過檢測TT4來更好地評估妊娠甲狀腺水平。本研究回顧性分析所有數據，檢測TT4的孕婦比例不足1%，提示產科醫生在產檢工作中要注意進行TT4的篩查。

綜上所述，本研究立題結合臨床實際需求，以NACB標準入組研究對象，制定佛山市妊娠特異甲狀腺指標參考值，并估算妊娠三期甲狀腺疾病患病率，指出試劑盒會誤診亞臨床甲亢和臨床甲亢。這對于提高本地區妊娠期甲狀腺疾病診斷符合率，從而進行早期干預，改善妊娠和子代結局，降低醫療成本有重要意義，有較好的社會和經濟效益。