肝癌TACE術后生存期小于1年及大于3年的相關影響因素分析

吳梅梅

[摘要] 目的 探討肝癌患者肝動脈化療栓塞術（TACE）后小于1年及大于3年生存期的影響因素。 方法 收集采用TACE治療肝癌患者的臨床資料，按生存期分組，對各變量進行單因素方差分析，采用多因素Cox逐步回歸分析影響生存期的因素。 結果 單因素方差分析與生存期有關的因素有：年齡、門靜脈癌栓、腫瘤縮小率、AFP狀態、癌灶類型和分布、治療次數、腫瘤數目、癌灶占據率、碘油沉積率、Child-Pugh分級、BCLC臨床分期、有無假包膜；多因素分析與生存期顯著相關的變量為：Child-Pugh分級、碘油沉積率、門靜脈癌栓、 BCLC臨床分期。 結論 除了Child-Pugh分級、碘油沉積率、門靜脈癌栓、 BCLC臨床分期為中位生存期獨立危險性因素外，AFP變化、腫瘤數目、年齡為生存期小于1年的相對危險性因素；腫瘤縮小率、癌灶占據率為大于36個月的生存期相對危險性因素。

[關鍵詞] 原發性肝癌；化療栓塞；生存期；回歸分析

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）32-0026-04

對于不能手術切除的 HCC（肝細胞癌）患者，TACE已成為目前公認的標準姑息性治療方法，能夠顯著延長患者生存期[1]。采用 TACE治療 HCC，其適應證的選擇是治療成功與否的關鍵因素。在此方面，國內外學者作了大量的探究，尤以3～6個月、1年、2年、3年、5年作為存活長和短的時間比對點，而以生存期少于1年及大于3年這兩個時間界限分析和研究與之相關影響因素的較為少見，且由于側重點及選擇的參數不同，結果不盡相同。因此，本研究分別選取肝癌TACE術后按生存期小于1年及大于3年的兩類患者的資料行統計學分析，以期為原發性肝癌患者制定合理的治療方案及估計介入治療預后提供補充和參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2009年1月～2014年1月在福州南京軍區總醫院及福州市第二醫院肝膽內科治療的、資料完整的TACE治療后存活6～12個月（1組）及存活大于36個月（2組）的原發性肝癌患者各60例。1組中男48例、女12例，平均年齡（53.9±5.8）歲。2組中男41例、女19例，平均年齡（48.9±6.2）歲。術前行CT增強檢查明確病因、腫瘤形態、大小、數目、有無門靜脈癌栓、有無假包膜、Child-Pugh分級、BCLC臨床分期、AFP（甲胎蛋白）水平及治療后碘油沉積情況等。入選的患者排除合并嚴重的心、腎功能障礙及肝外轉移者，均未行手術切除或局部消融治療，無大量腹水、惡病質者；無癌栓完全阻塞門靜脈主干以及嚴重凝血功能障礙等。

1.2 方法

120例患者均符合2011年衛生部下發的原發性肝癌診治指南的適應證及無相應禁忌證[2]，行肝動脈造影及TACE術[3]。依據患者體表面積，按腫瘤大小及肝功能等情況確定藥物用量，包括卡鉑、順鉑或奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、絲裂霉素C[4]等。選用超液化碘油和明膠海綿栓塞劑，藥物劑量按腫瘤大小、分布及肝功能情況決定。術后常規保肝、輸液水化及病因治療等處理。TACE術后1個月影像學（CT/MRI/B超）復查了解腫瘤縮小率、碘油沉積率等。

1.3 觀察指標

所選患者均通過門診或電話進行隨訪，詳細了解治療指標情況、生存時間狀況、死亡原因。以生存期分類分析TACE術后各相關影響因素。

1.4 統計學方法

分別搜集1組、2組共120例17項可能與預后相關的觀察指標進行量化。采用SPSS 13.0版統計分析軟件，確定各因素相應的變量并數量化，見表1。進行單因素方差及多因素Cox回歸分析。采用Log-rank、Mann-Whiteney檢驗方法檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素方差分析

對比分析1組、2組的各觀察指標與存活期關系（表2、3）。從兩組的數據上看，患者性別、血供、主瘤直徑、動靜脈瘺與TACE術后生存期無明顯相關，差異無統計學意義（P>0.05），而1組顯示血清AFP狀態、腫瘤數目、年齡、治療次數、BCLC臨床分期、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、腫瘤碘油沉積率、Child Pugh分級與TACE術后生存期顯著相關（P均<0.05）；2組顯示治療次數、有無假包膜、癌灶類型、腫瘤縮小率、癌灶占據率、門靜脈癌栓、血清AFP狀態、腫瘤碘油沉積率、BCLC臨床分期、Child Pugh分級與TACE術后生存期顯著相關（P均<0.05）。兩組分別顯示有統計學意義的指標共12項，分別是腫瘤數目、年齡、腫瘤縮小率、癌灶占據率、治療次數、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、血清AFP狀態、腫瘤碘油沉積率、BCLC臨床分期、Child Pugh分級，兩組共同顯示有顯著相關的指標有8項，分別為治療次數、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、血清AFP狀態、腫瘤碘油沉積率、BCLC臨床分期、Child Pugh分級。

2.2 Cox比例風險模型回歸分析

將兩組單變量分別引入Cox模型，按照其作用強度得出影響肝癌患者TACE術后生存期的獨立預后因素依次為Child-Pugh分級、術后碘油沉積率、門靜脈癌栓， BCLC臨床分期，見表3。

3 討論

近年來，國內外學者從各個角度研究、報道TACE治療可影響肝癌患者的中短期生存時間因素[5]，但可能因患者的選擇、腫瘤生物學行為及治療方法等不同，眾多研究對于影響肝癌患者TACE治療預后和生存期的因素尚未達成一致。如Richard等[6]研究顯示局限型原發性肝癌TACE術后優于彌漫型肝癌的預后；HUANG等[7]報道通過隨機對照研究顯示腫瘤個數、腫瘤大小、腎功能及女性性別是原發性肝癌TACE術后的獨立預后因素。本研究以6～12個月及36個月以上存活期兩組TACE治療患者作為對比研究對象，通過Cox回歸方法分析各影響預后因素，為肝癌TACE治療方案的選擇提供有效的依據，具有現實意義。

3.1單因素分析兩組不同影響因素的意義

6～12個月以內、36個月以上存活期的兩組TACE治療患者的預后有著一定的異質性，這是腫瘤生物行為與機體多因素共同作用的結果。根據單因素分析，兩組數據共同顯示治療次數、BCLC臨床分期、AFP狀態、有無假包膜、癌灶類型、門靜脈癌栓、Child Pugh分級、腫瘤碘油沉積率共8項因素與TACE術后生存期顯著相關（P均<0.05）。而年齡、腫瘤數目2項在組1顯示與生存期相關，在2組則未顯示相關；腫瘤縮小率、癌灶占據率2項在1組為非相關因素，在2組則顯示為相關因素?？梢娔挲g，尤其在機體免疫力及各器官代償能力不足時將成為影響TACE預后生存期的因素之一，這與賈群玲等[8]的研究報道有著一致性。AFP值水平升高與Okuda分期、腫瘤分化程度和肝外轉移相關，AFP值升高預后不良。腫瘤縮小率、癌灶占據率在短生存期顯示為非相關因素而中長期則是，說明其為排列居后的相對危險性因素。這與Farinati等[9]認為腫瘤的縮小率與預后影響沒有顯著相關有所不同；與Lau等[10]提出的癌灶類型和占據率為肝癌TACE預后相關的觀點吻合。

3.2 多因素分析結果的啟示

Child-Pugh分級是目前較為常用的評估肝臟儲備功能的方法，其反映了肝硬化肝細胞損害的程度[11]。肝臟是機體代謝的重要臟器，許多凝血因子、蛋白質等在此合成，學界普遍認為Child-Pugh分級越高表示肝功能損害越重，預后越差[12]。比較本研究的1組、2組的數據，可見Child-Pugh分級不同與生存期確有顯著差異（P<0.01），是影響TACE術后生存期的獨立性因素。Child-Pugh分級越高，TACE之后殘余肝功能恢復越慢，機體的免疫力、體內多種代謝都受影響，TACE術后生存期越短。

肝動脈被注入碘油后隨血流沖刷成小油滴到達腫瘤的血竇、小血管或腫瘤細胞核、細胞漿內，起到末梢栓塞作用。1組、2組的碘油沉積率是按照小于30%、30%～70%和大于70%三檔進行的統計分析，顯示沉積率越高，TACE預后越好，生存期愈長。其直接顯現機制是：新生腫瘤區域血供豐富，但血管結構發展不完善，由于碘油的油性顆粒不易被沖散，虹吸效應形成碘油向腫瘤區集聚、密實，從而使腫瘤不斷壞死，因此，碘油沉積率是肝癌TACE術后影響生存期的獨立保護性因素。

1組、2組患者的單因素和多因素回歸分析顯示，門靜脈癌栓是影響TACE術后生存期的主要因素之一。本研究的門靜脈癌栓按無門靜脈癌栓、分支癌栓、主干癌栓三類進行單獨統計分析，1組（生存期6～12個月以內）的主干癌栓、分支癌栓、無門脈癌栓分別占54%、32%、13%；2組（生存期36個月以上）的主干癌栓、分支癌栓、無門脈癌栓分別占11.3%、41.7%、47%?？梢?，無門靜脈癌栓患者中位生存期明顯高于有靜脈癌栓患者。醫療實踐中發現，常見的癌栓可致下腔靜脈阻塞或由下腔靜脈侵入右心房，造成嚴重的下肢凹陷性浮腫或引起心力衰竭、心力失常，再發展演進導致猝死；癌栓也可致脾在短期內迅速膨大，從而反過來又促進肝癌的惡化；當然癌栓又可以由門靜脈高壓引起嚴重腹水。因此，門靜脈癌栓是肝癌TACE術后生存期影響的獨立危險性因素。

BCLC臨床分期由Liovet提出經美國肝臟疾病研究協會修改的一種評估患者的患病情況，提供準確治療方案和預測患者預后肝癌臨床分期系統[13]。根據1組、2組單因素分析對比和多因素分析，顯示BCLC臨床等級越高，肝癌TACE術后生存期越短。當前實踐中，學界對于肝功能評估多以Child-Pugh分級作為常用標準[14]。相關研究[15]認為與Child-Pugh分級相比，ICCR15（吲哚氰綠潴留率）能夠更好地評估介入化療前的肝儲備功能，但由于ICCR15試劑設備要求較高、整個操作過程較為繁瑣復雜，在臨床中較為少用。因此，本研究中將BCLC分期與Child-Pugh分級同時列入考察指標，起到相互印證作用，說明BCLC分期是影響TACE術后生存期的獨立性因素。

本研究無論從單因素分析的結果或多因素回歸分析結果來看，原發性肝癌TACE術后生存期受多個臨床病理因素的影響且部分因素相互關聯作用。這也提示我們并非TACE治療可使所有的無法手術切除的肝癌患者受益，但Child-Pugh分級、碘油沉積率、門靜脈癌栓、BCLC臨床分期這四個指標可以作為我們選擇治療方案的重要考慮因素。

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（收稿日期：2016-08-03）