小劑量西地那非聯合常規綜合治療對持續性肺動脈高壓新生兒血氣指標和體循環收縮壓的影響

賴 燕，王 華，錢涪萍，劉啟潔

（1.成都市郫都區人民醫院兒科，四川 成都611730；2.四川大學華西婦女兒童醫院兒科，四川 成都610041）

新生兒持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是一種常見于足月兒或過產兒的危重病癥，主要以肺動脈壓升高及血管反應性異常為特征，可造成肺小動脈肌層增生、肺小血管痙攣、肺靜脈高壓等多種病理改變，是新生兒死亡的主要原因之一［1］。相關研究表明，將近0.1%～0.2%的活產兒發生PPHN，患嬰病死率可達42.1%［2］。臨床治療新生兒PPHN的關鍵在于降低肺血管阻力、維持體循環血壓、糾正低氧血癥及改善呼吸性酸中毒［3］。近年來，西地那非作為一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，逐漸應用于新生兒PPHN治療中，可有效降解環磷酸鳥苷（CGMP），達到改善肺動脈微循環的目的［4］。但臨床針對西地那非的使用尚無統一標準，而相關文獻報道，新生兒有效劑量為0.3～1.0mg／（kg·次）［5］。 本 文 采 用 小 劑 量（1.0mg／kg）西地那非輔助常規綜合治療用于我院82例PPHN新生患嬰研究中，探討其對患嬰的血氣指標和體循環收縮壓的影響，旨在為臨床提供參考依據和數據補充，現將結果進行報告。

材料和方法

1 臨床資料

選取2012年9月至2017年9月期間收治于我院新生兒科的患嬰82例。納入標準：符合《新生兒持續肺動脈高壓診療常規（草案）》［6］關于持續肺動脈高壓的診斷標準，經心臟多普勒超聲檢查確定動脈導管及卵圓孔的血流分流方向，肺動脈壓≥75%者；胎齡在36～42周者；產后0～28d新生兒；A pgar評分＜7分者；符合赫爾辛基關于人體受試基本原則，經醫院倫理委員會批準，患嬰家屬自愿簽訂知情同意書者。排除標準：胎糞吸入綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征等引發繼發性肺動脈高壓者；先天性心臟病者；先天肺部發育畸形者；青紫型先天性心血管疾病者。將以上符合入組標準患嬰（82例）采用密封信封法的分配原則，運行SPSS19.0統計軟件得出隨機數字，按照1：1比例隨機分為觀察組（n＝41）和對照組（n＝41）。兩組患嬰性別、胎齡及日齡等資料對比，分布均衡，差異無統計學意義（P＞0.05），可比性強。

表1 兩組基線資料對比（）

表1 兩組基線資料對比（）

組別 n性別男胎齡（周） 日齡（天） 體重（g）女觀察組 41 23 18 39.12±2.12 14.25±0.64 3241.12±80.22對照組 41 21 20 39.25±2.23 14.37±0.72 3229.26±84.71 t值／χ2值 0.196 0.271 0.798 0.651 P值0.658 0.787 0.427 0.517

2 方法

對照組依照《新生兒持續肺動脈高壓診療常規》［6］相關診療標準，給予患嬰常規治療。具體包括：應用人工呼吸機給予患嬰高通氣治療，糾正酸中毒及堿化血液，控制正常血壓和使用正性肌力藥物來維持患嬰體循環壓力，適當給予嗎啡等鎮靜藥物，給予一氧化氮吸入（iNO）治療，采用25%的硫酸鎂注射液（江蘇華陽制藥有限公司，國藥準字H32024452，規格：2.5g）負荷量為200mg／kg，采用5%葡萄糖溶液進行5倍稀釋后，20min靜脈滴注完畢，再以20～150mg／（kg·min）進行維持性靜脈滴注治療，連續治療3d，治療過程中密切監測監測心率、血壓血氧飽和度及動脈血氣分析，定期監測血鈣、血鎂，維持血鎂濃度在3.5～5.5mmol／L。觀察組在以上治療基礎上給予小劑量西地那非（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020527，規格：50mg）1.0mg／kg口服治療，6h／次，用藥周期為3d。

3 觀察指標

①動脈血氣指標和體循環收縮壓、肺動脈收縮壓檢測：于治療前及治療3d后，應用血氣分析儀（美國i-STAT）測定患嬰的動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）；采用心臟彩色多普勒診斷儀（Philips 7500），和三尖瓣返流差間接無創性法進行體循環收縮壓（SBP）、肺動脈收縮壓（SPAP）測量評估。②臨床療效：依據患嬰的SPAP、動脈血氧飽和度及臨床癥狀情況進行療效評估，分為顯效（SPAP≥30mmHg，動脈血氧飽和度≥95%，臨床癥狀明顯改善）、有效（SPAP較治療前下降10mmHg，動脈血氧飽和度較治療前提高≥10%，癥狀有所好轉）及無效（以上指標均無改善甚至加重）三個等級，記錄兩組臨床總有效率［（顯效＋有效）／單組總例數×100%］。③血清生化指標檢測：采集治療前及治療3d后的兩組患嬰外周血，經離心分離，取上清液冷藏待檢。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）及配套試劑盒檢測血清內皮素（ET-1）、缺氧誘導因子（HIF-1α）、促紅細胞生成素（EPO）、N-末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、C反應蛋白（CRP）及基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平。

4 統計學處理

結 果

1 兩組治療前后的動脈氣血指標、體循環SBP和SPA對比

治療后，兩組患嬰PaO2顯著升高（P＜0.05），PaCO2和SPAP顯著降低（P＜0.05），觀察組以上指標變化幅度顯著大于對照組（P＜0.05）；組間及組內治療前后的體循環SBP對比，差異無統計學意義

（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后的動脈氣血指標對比（mmHg，）

表2 兩組治療前后的動脈氣血指標對比（mmHg，）

注：與治療前對比，a P＜0.05

SBP SPAP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組41 40.25±8.65 81.64±15.64a 56.88±8.21 46.82±5.87a 64.85±10.36 65.21±10.42 62.52±10.64 36.12±7.24a對照組41 40.92±8.76 70.64±10.25a 57.02±8.35 51.02±7.69a 65.12±10.43 64.22±10.27 62.89±10.72 44.36±8.12a t值 0.348 3.767 0.077 2.780 0.118 0.277 0.157 4.850 P值 0.728 ＜0.001 0.939 0.007 0.907 0.783 0.876 ＜0.PaOPaCO體循環組別n 22 001

2 兩組臨床療效對比

組間對比臨床總有效率發現，觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組臨床療效對比［n（%）］

3 兩組治療前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平對比

治療后，兩組血清HIF-1α、ET-1、EPO水平顯著降低（P＜0.05），觀察組下降幅度顯著大于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平對比（）

表4 兩組治療前后的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平對比（）

注：與治療前對比，a P＜0.05

EPO（U／mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 769.25±156.54 316.14±82.66a 238.45±42.84 52.89±8.98a 27.92±6.12 11.25±2.45a對照組 41 772.15±162.84 421.45±93.41a 241.12±43.05 79.21±16.84a 28.11±6.19 17.98±3.86a t值 0.082 5.406 0.281 8.831 0.140 9.426 P值HIF-1α（pg／mL）ET-1（pg／mL）組別n 0.935 ＜0.001 0.779 ＜0.001 0.889 ＜0.001

4 兩組治療前后的血清NT-pro BNP、CRP及MMP-9水平對比

治療后，兩組血清NT-pro BNP、CRP及MMP-9水平顯著降低（P＜0.05），觀察組變化幅度顯著大于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后的血清pro-BNP、CRP及MMP-9水平對比（）

表5 兩組治療前后的血清pro-BNP、CRP及MMP-9水平對比（）

注：與治療前對比，a P＜0.05

MMP-9（mg／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 678.55±100.25 256.64±50.58a 12.58±2.99 6.58±1.21a 56.85±10.26 36.12±7.52a對照組 41 686.12±105.82 389.15±82.56a 12.62±3.05 8.85±1.86a 57.17±10.52 43.55±8.38a t值 0.333 8.763 0.060 6.550 0.139 4.225 P值NT-pro BNP（pg／mL）CRP（mg／L）組別n 0.740 ＜0.001 0.952 ＜0.001 0.889 ＜0.001

討 論

PPHN新生患嬰常伴持續性缺氧、發紺、輕度呼吸窘迫癥狀，其病因多與宮內慢性缺氧、圍生期窒息、分娩后感染、肺實質性疾病、先天性膈疝等有關［1］。PPHN可直接影響患嬰心功能，導致其心房、動脈水平由右向左進行分流，造成右心房進行性衰竭，從而危害其健康生長發育和生命安全［7］。

西地那非是通過拮抗磷酸二酯酶（PDE）活性，有效催化水解cGMP，以延長平滑肌細胞的舒張時間，達到擴張肺部血管，改善局部微循環的目的［2］。陳玲等［5］和王樂男等［8］研究報道稱，每6h給予西地那非0.5～1.0mg／（kg·次）治療PPHN新生患嬰最安全、有效。本文采用小劑量［1.0mg／（kg·次）］西地那非輔助常規綜合治療用于新生兒PPHN中發現，觀察組的血氣指標有明顯改善，其SPAP明顯降低，而體循環SBP并未發生異常變化，以上改善效果均優于對照組，且觀察組的臨床有效率顯著高于對照組，說明小劑量西地那非輔助可糾正PPHN患嬰的缺氧狀態，有效降低其SPAP，與趙申等［9］報道相似。同時，西地那非并未對體循環SBP造成一定影響，臨床應用安全、有效。李紅［10］證實了，西地那非可避免因應用非選擇性血管擴張劑造成體循環壓力降低，從而降低大腦及其他重要臟器血流灌注減少等風險。

分子學角度分析發現，PPHN發生缺氧性肺小動脈內皮損傷，可造成相關血管活性物質和細胞因子分泌異常［11］。研究發現，PPHN患嬰處于缺氧狀態時，其機體內HIF-lα呈高水平表達，參與細胞中低氧誘導的特異性應答過程；ET-1受HIF-lα誘導表達在缺氧條件下異常分泌，并與肺血管平滑肌上的內皮素受體結合，促使肺血管發生痙攣，造成肺動脈壓升高；而為改善機體缺氧狀態，EPO會大量分泌來促進紅細胞生成，提高機體血液攜氧能力，增強對氧利用率［8］。本文中，治療3d后，觀察組的血清HIF-1α、ET-1、EPO水平有明顯下降趨勢，下降幅度較對照組更強，說明小劑量西地那非輔助治療，可有效糾正PPHN患嬰的缺氧狀態，利于其肺部局部微循環改善。其次，兩組PPHN患嬰的血清血pro-BNP、CPR和MMP-9水平均降低，且應用小劑量西地那非輔助治療的患嬰改善效果更佳，提示小劑量西地那非可改善PPHN患嬰心功能，有效降低其炎癥水平，與李靜等［12］報道結果一致。

綜上所述，小劑量西地那非輔助常規綜合治療PPHN新生患嬰可有效糾正缺氧狀態，促進肺部動脈局部微循環，有效改善心功能和機體炎癥水平，同時，對患嬰體循環收縮壓影響小，臨床應用安全、有效。