分化型甲狀腺癌131I治療后第二原發惡性腫瘤發生情況的研究進展

石 磊，王 璐，吳興勇，胡德勝

（成都市第五人民醫院核醫學科，四川 成都611130）

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常見的內分泌惡性腫瘤，近年來發病率呈逐年上升趨勢，我國甲狀腺癌發病率為12.4／10萬，女性發病率高達18.99／10萬［1］。DTC目前主要治療方法［2］為：“甲狀腺全切術＋131I治療＋TSH抑制治療”，131I治療的目的包括：清除術后殘留的甲狀腺組織，清除甲狀腺床區及以外的隱匿病灶及手術無法切除的轉移灶。文獻報道僅通過手術治療，DTC的10年局部復發率達30%，術后輔以131I治療的局部復發率僅為15%［3-5］。131I聯合治療DTC已有70多年歷史［6-7］，治療后常出現一些近期或遠期不良反應，前者主要包括惡心、頸部及腮腺脹痛不適，唾液腺淚腺短暫功能障礙，遠期不良反應有唾液腺及淚腺功能永久性損傷、骨髓抑制、肺纖維化甚至是第二原發惡性腫瘤（secondary primary malignancy，SPM）發生等。有專家提出DTC患者發生SPM的風險是極低的，但在接受131I治療后發生SPM的風險可高于一般人群達9%～33%，SPM總死亡率是未接受131I治療患者的4.4倍，而SPM的發生原因主要與治療劑量、治療次數等有關，發生部位則與131I體內滯留器官以及NIS蛋白表達，遺傳基因變異等相關［8-10］。但不同研究中心的納入人群的特點、隨訪時間等存在一定差異，因此各自報道的結果也略有不同，我們綜述了近年來131I治療DTC后SPM的發生部位及機制，現總結如下。

1 第二原發惡性腫瘤（SPM）發生情況

DTC相關的SPM被定義為DTC確診后6～12月發生在其他臟器的原發惡性腫瘤。LANG等［12］報道了一份接受131I治療后隨訪調查，在93.5（23.4～570.8）月中，64例DTC患者確診為SPM，其中男性最常見是結直腸、前列腺、和肝臟腫瘤；女性最常見是乳腺、結腸、子宮腫瘤。ZHANG等［13］專家提出在DTC患者最常見SPM是乳腺腫瘤，此外肺癌是另一種常見類型。ALBANO等［14］研究稱DTC術后接受131I治療的不良反應是適度的，也是暫時的，放射性損傷主要影響甲狀腺外纖維組織，如唾液腺、淚腺、肺和卵巢等，見下表。

表1 SPM多中心報道及常見類型

由表1可見多中心研究結果中，DTC患者發生SPM的總體風險是很低的，但術后接受131I治療與未接受治療組比較，SPM發生風險顯著增加，不同中心報道發生SPM好發類型不同，原因可能與各中心納入患者人群，隨訪時間以及131I治療劑量及次數等特點不同引起結果有一定差異?？傮w而言，唾液腺腫瘤、結腸癌和乳腺癌是目前最常報道的3種類型SPM。對于乳腺癌的報道，雖然各中心分析存在一定的的特異性，但已有大量證據支持131I的使用并未增加發生乳腺癌的發病的風險。最近的一項研究［15］表明，與以往的研究相比，乳腺癌被認為是DTC患者中最常見的同時性和先發性非甲狀腺惡性腫瘤，而與131I治療與否無明顯相關性。值得注意的是，研究結果還表明，唾液腺、消化系統的SPM起源越來越普遍，主要原因為131I治療在不同的組織中有不同的生物學效應，以下我們將做簡單歸納。

2 SPM的常見類型

2.1 血液系統

日本原子彈爆炸以及切爾諾貝利事故后，人們一直在探索核輻射與白血病間的關系［16-18］。YU等［19］在一篇薈萃分析研究中納入16502人，其中接受131I治療的患者發生SPM機率僅輕微升高，增加1.19（95%CI：1.04～1.36），但白血病發病率增加明顯，增加2.5（95%CI：1.13～5.53，P＝0.024）。ALEXANDER等［20］提出DTC患者131I治療后發生血液學異常僅表現為全血白細胞中度計數減少和血小板減少，并未發生再生障礙性貧血體征，同時也無白血病的發生。近期韓國學者［21］通過納入211360例DTC術后患者，平均隨訪877 d，提出131I治療DTC后白血病的發生率是極其罕見的，只有在單次治療劑量為較大劑量組（3.74～5.55GBq）101～150mCi）或大劑量組（＞5.55GBq）下，治療組與非治療組對比，白血病發生的比例才有所增加（RR：3.1和2.1，P＜0.001）。這些信息對于擬行131I治療的DTC患者來說是極其珍貴的，因為目前131I推薦使用的治療劑量多為作者報道的中等劑量（1.11～3.7GBq），此劑量是有效且安全的，同時該觀點與筆者在臨床工作中觀察的結論基本一致。

2.2 實體腫瘤

2.2.1 唾液腺 SHARMA等［11］提出DTC患者發生唾液腺SPM的觀察與預期比為（O／E）3.58，超額風險（ER）值為0.48／10000，其中接受131I治療（O／E：5.26；95%CI：2.72～9.19；P＜0.05），明顯增加了唾液腺SPM的發病風險。CORRêA等［22］表示在一次131I治療過程中，吸收的輻射劑量最高的是唾液腺、胃、腎和骨髓，目前多數DTC患者的治療劑量均與文獻報道的單次核素治療劑量 ＞7.4～22.0GBq，累計治療劑量 ＞37～40GBq后可能增加SPM發生風險及SPM相關死亡率［9，23-25］的閾值有一定距離，僅能將131I治療視作唾液腺SPM的潛在因素。有研究［26］指出，唾液腺輻射損傷中，雙側腮腺受損程度明顯高于雙頜下腺，這一特征與兩組腺體的組織學結構及分泌功能不同相關，腮腺主要構成部分是漿液性腺泡，而頜下腺則由大量黏液性腺泡組成，后者合成分泌的黏蛋白可有效降低輻射對頜下腺的損傷，因此，131I治療及后期隨訪中，醫務人員應著重關注雙側腮腺功能及影像學資料，及時發現避免腮腺腫瘤發生和進展。

2.2.2 乳腺 CONSORTI等［27］曾報道了101例女性DTC患者與一般民眾對比，乳腺SPM的發生率顯著升高，標準發生率（SIR）3.58（95%CI：1.14～8.37）。但組間對比（131I治療組VS未治療組）發生SPM的相對風險僅為0.61（95%CI：0.47～0.79），無明顯增加。VIEJA等［28］認為131I治療DTC過程中，131I通過血液循環到達乳腺上皮細胞，卻無法長期積聚于乳腺，因為乳腺上皮的NIS蛋白，僅僅在哺乳期和乳腺癌時活躍表達，正常狀態下，乳腺攝取131I的能力是有限的，因此乳腺相較于全身其余器官組織并未攝取更多的輻射劑量。RUBINO［29］在較早文獻報道乳腺SPM患者自身常具有h23等激進型原癌基因，h23編碼蛋白分布于女性乳腺中，是一種與腫瘤發生進展相關的跨膜蛋白，這一病理型分子基礎使患者本身成為腫瘤易發生體質，此基礎在DTC表現中也有特征性表現，如DTC原發灶體積大、常伴遠處轉移，預后差、易復發及SPM高發等特征，因此推斷其二者發病存在一定相關性。

2.2.3 結直腸和泌尿生殖腫瘤 SILVAVIEIRA［9］研究中共確診130例SPM，其中接受131I治療組發病比例108／1570例（6.9%），未接受131I治療組為22／461例（4.8%），各類SPM中泌尿生殖系統癌和胃腸道癌各占18%，僅次于乳腺癌31%，排名第二。CLEMENS等［8］稱隨著131I治療的累積劑量增加，在接受131I治療的DTC患者出現短暫男女性腺功能障礙和發生SPM率明顯增高（2.7%～8.7%）。131I治療前患者須低碘飲食并停用甲狀腺素或注射外源性rhTSH（我國尚未正式批準使用），以求TSH達到＞30mUI／L的治療條件，多數患者治療前TSH已高達＞100mUI／L，患者131I治療期間處于嚴重的甲狀腺功能減退狀態，典型表現為胃腸道蠕動顯著減慢，排空推遲，NIS蛋白攝取存儲時間延長，同時，腎臟有效血漿流量降低，排泄減慢，高達90%以上的游離碘池中的131I經腎臟排出體外［28］。未及時排除體外的131I以尿液和糞便形式蓄積于泌尿系統和結直腸、泌尿、生殖系統以及結直腸解剖部位相比鄰器官內蓄積的131I衰變產生的β射線，以及周圍器官組織內滯留131I的遠程γ照射，使盆腔內各臟器所接受輻射損傷效應加倍。但事實上，在規范的131I治療過程中，醫師已常規使用加速胃腸道蠕動藥物，緩瀉劑，并囑患者充分水化，勤排尿等，這些方法都可有效的減少泌尿系統及腸道內131I滯留時間及累積劑量，降低誘發泌尿生殖系統及結直腸發生SPM的風險。

2.2.4 其他腫瘤 DTC發生廣泛肺轉移后，雙肺彌漫性攝取131I，正常肺組織接收131I照射劑量及照射時間增加，肺組織結構及功能受損的機率明顯增加，但專家認為在指南推薦治療劑量下肺組織累積的輻射損傷是有限的，131I隨血液流經肺組織，正常肺組織的照射時間及劑量不足以引起肺發生輻射損傷、肺纖維化、放射性肺炎及肺SPM等，而雙肺吸收照射劑量至少24～27Gy時［32-34］才可能發生肺纖維化、放射性肺炎等，而誘發產生第二原發肺腫瘤的吸收劑量則更大，因此，131I治療DTC后發生第二原發惡性肺癌的機率并未明顯增加。最新研究顯示，正常組織的放射敏感性不同，典型骨髓為＞1.5Gy、肺和腎為15～20Gy，才發生輻射效應的風險才會增加［33］，皮膚黑色素瘤以及非霍奇金淋巴瘤發生情況與肺癌相似，單次治療或累計多次治療遠達不到此閾值（＞37GBq）水平。因此131I對于全身各正常組織的輻射劑量是相對安全的，發生SPM發生風險極低，不具有統計學意義。

3 結論與展望

DTC術后聯合131I治療，可有效降低疾病復發率及死亡率，延長生存時間。DTC患者發生SPM的總體風險很低，但131I治療組與未接受治療組對比，SPM發生風險有所增加。專家認為當單次核素治療劑量 ＞7.4～22.0GBq，累計治療劑量 ＞37～40GBq后可能增加SPM發生風險及SPM相關死亡率，因此治療劑量及治療次數與SPM發生有明顯關系，現有報道的DTC行131I治療后，SPM常發生于唾液腺、結直腸及泌尿生殖系統，符合131I在體內的排泄通路及滯留器官的解剖學特征，NIS蛋白表達以及激進的分子基因類型等有關。規范化131I治療中，合理的輔助干預，如治療24 h后食用酸性藥物或食物保護唾液腺，131I治療后常規應用加速胃腸道蠕動藥物及緩瀉劑、充分水化、及時排尿排便等，同時應杜絕短期內進行多次、大劑量131I治療，使DTC患者在131I治療中獲益，避免第二原發惡性腫瘤的發生。