病態竇房結綜合征與心外膜脂肪組織的相關性分析

劉賽哲，時向民，郭紅陽，林琨，國建萍，單兆亮

(解放軍總醫院第一醫學中心心血管內科，北京 100853)

病態竇房結綜合征(sick sinus syndrome，SSS)是最常見的緩慢性心律失常，主要表現為竇房結功能受損而出現的竇性心動過緩，竇性停搏。臨床上嚴重的病態竇房結綜合征多伴有頭暈、乏力、黑朦等明顯臨床癥狀，并常常導致心功能不全、暈厥等嚴重并發癥，顯著增加住院及死亡率[1]。

竇房結的電重構與結構重構被認為是病態竇房結綜合征發生及發展的內在原因[2]，但導致竇房結的電重構與結構重構的具體原因目前仍不清楚。近來心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)作為包繞心臟的重要內臟脂肪組織，其在心血管疾病中的作用越來越受到研究者的關注。研究已證實心外膜脂肪組織與心房顫動及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病間存在密切聯系，可能參與了上述兩種疾病的發生與發展過程[3，4]。而心房顫動與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病被認為是病態竇房結綜合征的主要危險因素[1,5]。另外，不同于普通的脂肪組織，心外膜脂肪組織具有較強的分泌功能，能分泌多種細胞因子，直接通過旁分泌作用于附近組織，致使其發生結構及功能的改變，如導致心房肌細胞的壞死及纖維化，引起心肌重構的發生[6-8]。而竇房結位于心外膜，比鄰心外膜脂肪組織，基于這種獨特解剖結構及心外膜脂肪組織的內分泌作用和其與多種病態竇房結綜合征傳統危險因素間的相關性，我們猜測心外膜脂肪組織可能與病態竇房結綜合征的發生間存在聯系。本研究擬通過對比不同區域心外膜脂肪組織(左心房周心外膜脂肪、右心房周心外膜脂肪、心室周心外膜脂肪、總心外膜脂肪)體積在病態竇房結綜合征患者與正常人群間的差異，探討心外膜脂肪組織與病態竇房結綜合征間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例組為2017年1月至2018年1月于解放軍總醫院住院治療的65例病態竇房結綜合征患者。對照組為65例同期在我院接受治療的非病態竇房結綜合征患者。兩組在年齡、性別及體質量指數 (body mass index，BMI)上按1∶1配對。病態竇房結綜合征定義如下：在停用可能導致竇房結功能障礙的藥物的情況下，(1)記錄到>3 s的竇性停搏或竇房阻滯；(2)平均竇性心率<50次/min[9]。納入符合上述診斷標準，且在解放軍總醫院住院期間行冠狀動脈CT、心臟超聲、12導聯心電圖等基礎檢查及病史詳細的患者。排除標準：(1)3 個月以內的急性心肌梗死、急性腦血管疾病、甲狀腺功能減低、電解質紊亂可能導致繼發性竇性心動過緩等的患者；(2)肝腎功能衰竭、對比劑過敏等無法行冠狀動脈CT檢測的患者；(3)植入起搏器及CT檢查期間因嚴重心律不齊或無法憋氣導致圖像偽影嚴重的患者。

1.2 基線資料收集

記錄入選患者的年齡、性別、BMI。同時記錄患者的高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史、充血心力衰竭病史(定義為左室射血分數≤40%)，所有患者冠狀動脈狹窄情況均通過冠狀動脈CT進行評估，當冠狀動脈出現≥50%的狹窄時定義為冠狀動脈嚴重狹窄[10]。

1.2.1 血液學指標測定 入選患者于入院次日清晨空腹狀態下采集4 ml外周靜脈血測定總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等指標。

1.2.2 心電指標測定 所有入選患者均于靜息狀態下行12導聯心電圖檢查，對心電圖進行分析后記錄PR間期，QRS波寬度，束支傳導阻滯情況。

1.2.3 心臟超聲指標測定 所有患者均進行了經胸壁心臟超聲檢查，并測定左心房內徑、右心房內徑、右心室內徑、左心室舒張末內徑、左心室收縮末內徑及左心室射血分數。

1.2.4 心外膜脂肪體積測定 采用第二代雙源螺旋CT (Somatom Definition Flash, Siemens Healthcare; Forchheim,Germany)經回顧性心電門控方法對入選非瓣膜性房顫患者進行冠狀動脈CTA掃描。掃描參數：準直器寬度1.2 mm，采集螺距0.2，管電壓120 kV，管電流自動調節(設定高限為200 m)，球管旋轉速度0.33 s/r。掃描方法：采用高壓注射器5.0 ml/s的流率在肘前靜脈注入非離子對比劑碘帕醇(370 mg/ml)50～60 ml，同時以相同流率注入50 ml生理鹽水,采用對比劑示蹤法,在主動脈根部層面選取一個興趣區監測CT值,注射后觸發動態同層監測,當感興趣區內CT值增幅超過100 HU時,再延遲6 s自動觸發掃描,掃描時患者平靜呼吸下屏氣，掃描范圍為氣管隆突至心尖部。為了降低偽影出現，提升CT圖像質量，若患者行CT掃描時心率≥75次/min，則給予β受體阻滯劑控制心室率。使用專用工作站(MultiModality Workplace; Siemens Healthcare)，重建圖像，圖像重建層厚0.75 mm。心外膜脂肪組織定義為心包內CT值為-30～-250 HU的脂肪組織[11]。由肺動脈分叉處開始逐層勾勒心包至橫膈，測定總心外膜脂肪組織體積(total EAT)。

根據三尖瓣環及二尖瓣環位置將心外膜脂肪組織分為心室周心外膜脂肪(EAT-ventricular)及心房周心外膜脂肪組織(EAT-atrial)，根據心房周心外膜脂肪于左右心房的分布再將其細分為左心房周心外膜脂肪組織(EAT-LA)及右心房周心外膜脂肪組織(EAT-RA)[12](圖1)。

圖1 心外膜脂肪體積測定

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 病態竇房結綜合征患者與對照組基線資料比較

與對照組相比，病態竇房結綜合征患者具有更寬的QRS波(P=0.01)，更易伴有心房顫動的發生(P=0.03)；右束支傳導阻滯出現的概率也較對照組升高(P=0.03)。其他指標組間差異均無統計學意義(表1)。

2.2 病態竇房結綜合征患者與對照組超聲指標及心外膜脂肪組織體積比較

與對照組相比，病態竇房結綜合征患者左心房內徑擴大(P=0.02)。在心外膜脂肪體積上，除心室周心外膜脂肪組織外，其余各個不同區域的心外膜脂肪組織在病態竇房結綜合征患者中增加顯著(P<0.05；表2)。

2.3 病態竇房結綜合征與心外膜脂肪組織的單因素相關性分析

各部分心外膜脂肪組織體積均與年齡、BMI、QRS波寬度相關。除心室周心外膜脂肪組織體積外，其余心外膜脂肪組織均與高血壓、左心房內徑、右心房內徑、心房顫動相關(表3)。

表1 2組基線資料比較

SSS: sick sinus syndrome; BMI: body mass index; CHD: coronary heart disease; LAD: left anterior descending; CX: circumflex artery; RCA: right coronary artery; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; LBBB: left bundle branch block; RBBB: right bundle branch block.

表2 2組間心外膜脂肪組織體積及超聲指標比較

Item Control groupSSS groupP valueLA inradium(mm)35.4±4.437.4±4.70.020RA inradium(mm)33.1±3.434.3±4.30.090RV inradium(mm)32.9±4.234.2±4.00.070LV diastolic inradium(mm)44.6±7.943.5±5.10.360LV systolic inradium(mm)30.8±3.431.6±4.50.310LVEF(%)60.8±8.260.9±6.20.920EAT-atrial volume(cm3)55.3±19.668.7±29.10.003EAT-RA volume(cm3)23.4±8.729. 2±11.50.002EAT-LA volume(cm3)31.9±11.939.5±19.30.010EAT-ventricular volume(cm3)73.6±24.980.6±33.50.170EAT-total volume(cm3)130.5±42.1150.5±61.20.020

SSS: sick sinus syndrome; LA: left atrium; RA: right atrium; RV: right ventricule; LV: left ventricule; LVEF: left ventricular ejection fraction; EAT-atrial: epicardial adipose tissue surrounding two atriums; EAT-RA: epicardial adipose tissue surrounding the right atrium; EAT-LA: epicardial adipose tissue surrounding the left atrium; EAT-ventricular: epicardial adipose tissue surrounding two ventricules; EAT-total: all of epicardial adipose tissue.

對心外膜脂肪組織與病態竇房結綜合征進行相關性分析后發現，左房周心外膜脂肪體積(B:8.16,95%CI：2.35～13.98，P<0.05)，右房周心外膜脂肪體積(B:5.06,95%CI：1.43～8.69，P<0.05，總房周心外膜脂肪體積(B:13.42,95%CI：4.61～22.24，P<0.05)及總心外膜脂肪體積(B:20.01,95%CI：1.35～38.67，P<0.05)分別與病態竇房結綜合征的發生相關。心室周心外膜脂肪組織體積與病態竇房結綜合征間相關性不明顯(B:13.42,95%CI：4.61～22.24，P<0.05)。

2.4 病態竇房結綜合征與心外膜脂肪組織的多因素相關性分析

由于單因素分析中心室周心外膜脂肪組織體積與病態竇房結綜合癥未見相關，因此未對其進行多因素分析。對其余區域心外膜脂肪組織體積進行多因素分析后發現，總心外膜脂肪組織體積及左房周心外膜脂肪組織體積仍與BMI、心房顫動及左心房內徑相關(表4)，但其與病態竇房結綜合征間的相關性消失(總心外膜脂肪組織體積，B:8.91,95%CI：-6.93～24.73，P>0.05; 左房周心外膜脂肪組織體積, B:4.27,95%CI：-1.18～9.71，P>0.05)。而相反總心房周心外膜脂肪組織與右房周心外膜在脂肪組織在多因素分析中仍與病態竇房結綜合征相關(總心房周心外膜脂肪組織體積，B:8.61,95%CI：0.78～16.44，P<0.05; 右房周心外膜脂肪組織體積, B:5.24,95%CI：0.76～7.34，P<0.05)。

2.5 心外膜脂肪體積對病態竇房結綜合征診斷的ROC曲線

建立各部位心外膜脂肪組織體積與病態竇房結綜合征診斷的ROC曲線，取約登指數的最大值為最佳截斷點，評估心外膜脂肪組織體積對病態竇房結綜合征診斷的靈敏度及特異度。ROC曲線結果顯示，右房周心外膜脂肪組織體積對病態竇房結綜合征具有最佳診斷效能，ROC曲線下面積最大(0.70)。其值為16.3 cm3時為最佳截斷點，此時其對病態竇房結綜合征診斷的特異度及靈敏度分別為 51%和75%。

表3 心外膜脂肪組織體積與病態竇房結綜合征的單因素相關性分析

BMI: body mass index; SSS: sick sinus syndrome; AF: atrial fribrillation; LA: left atrium; RA: right atrium; EAT-atrial: epicardial adipose tissue surrounding two atriums; EAT-RA: epicardial adipose tissue surrounding the right atrium; EAT-LA: epicardial adipose tissue surrounding the left atrium; EAT-ventricular: epicardial adipose tissue surrounding two ventricules; EAT-total: all of epicardial adipose tissue.*P<0.05;#P<0.001.

表4 心外膜脂肪組織體積與病態竇房結綜合征的多因素相關性分析

BMI: body mass index; SSS: sick sinus syndrome; AF: atrial fribrillation; LA: left atrium; RA: right atrium; EAT-atrial: epicardial adipose tissue surrounding two atriums; EAT-LA: epicardial adipose tissue surrounding the left atrium; EAT-RA: epicardial adipose tissue surrounding the right atrium; EAT-total: all of epicardial adipose tissue.*P<0.05;#P<0.001.

圖2 受試者工作特征曲線分析

EAT-RA: epicardial adipose tissue surrounding the right atrium; EAT-LA: epicardial adipose tissue surrounding the left atrium; EAT-atrial: epicar-dial adipose tissue surrounding the all atriums; EAT-total: all of epicardial adipose tissue.

3 討 論

病態竇房結綜合征主要表現為由于竇房結功能障礙而出現的竇性心動過緩及竇性停博，多伴有頭暈、乏力、黑朦等明顯臨床癥狀，常導致心功能不全、暈厥等嚴重并發癥的出現，顯著增加了患者住院及死亡的風險。雖然病態竇房結綜合征是最常見的緩慢性心律失常，但針對其危險因素的研究較少。

心外膜脂肪組織是包繞心臟的脂肪組織，約占心臟總重量的20%，并覆蓋于80%的心臟表面，具有與心肌組織直接接觸并與心臟組織共享血液供給的獨特解剖結構，這種特殊的解剖結構為其在多種心血管疾病的作用發揮提供了解剖基礎。本研究發現，心外膜脂肪組織體積在病態竇房結綜合征患者中顯著升高，提示其作為病態竇房結綜合征危險因素的潛在可能性。已有研究發現，心外膜脂肪組織隨年齡增長而升高，并與肥胖相關[13,14]。相似的房顫與心外膜脂肪組織的相關性也在近期的多項研究中得到了證實[12,15,16]。本研究結果亦顯示心外膜脂肪組織體積與年齡、BMI及房顫的發生正相關。

無論是高齡還是肥胖都被認為是病態竇房結綜合征的重要危險因素。Jensen等[17]對20 572例參與者進行平均17年的隨訪后發現，年齡每增長5歲，病態竇房結綜合征的發病概率既增加0.73倍。同樣BMI每增長5 kg/m2，病態竇房結綜合征的發病概率既增加0.23倍。心房顫動常與病態竇房結綜合征共存，被稱為快慢綜合征。研究發現在快速起搏構建的心房顫動模型中，竇房結活性及竇房傳導均出現明顯障礙。此外，心房顫動還會導致心房結構重構發生，擴大的左右心房及快速心室率導致的心房肌缺血[18-20]，均會導致心房及竇房結纖維化，最終促使病態竇房結綜合征的發生及發展。因此具有較多心外膜脂肪組織的患者更易出現病態竇房結綜合征，這一定程度上是由于心外膜脂肪組織的積聚提示高齡、肥胖、房顫等病態竇房結綜合征傳統危險因素的出現。

在進一步的研究中，矯正上述可能導致心外膜脂肪組織增加的因素后，我們發現右心房周心外膜脂肪組織及總房周心外膜脂肪組織體積仍與病態竇房結綜合征相關。這提示比鄰竇房結的心外膜脂肪組織自身可能直接參與了病態竇房結綜合征的發生及發展。我們猜測其潛在機制可能如下：解剖上竇房結位于右房心外膜，與其周圍的心外膜脂肪組織間無明顯解剖屏障，這為心外膜脂肪組織影響竇房結結構及功能提供了解剖基礎。既往研究表明，以竇房結的纖維化、缺血及脂肪組織浸潤為表現的結構重構是病態竇房結綜合征發生的主要內在原因[2,21]。近來研究發現，不同于一般的脂肪組織，心外膜脂肪組織具有獨特的旁分泌功能，能分泌多種細胞因子，從而影響周圍組織。Venteclef等[22]在研究中發現心外膜脂肪組織皮下脂肪組織能分泌大量的人活化素A并導致大鼠心房肌出現明顯的纖維化。Wang等[23]在動物實驗中發現心外膜脂肪中YKL-40的高表達與心房纖維化相關。進一步在人體電生理檢查中，研究人員發現心外膜脂肪的分布與心房纖維化的低電壓區域高度相似，間接證實了心外膜脂肪與纖維化間的關系[24]。Mahajanf等[25]在動物實驗中發現隨肥胖時心外膜脂肪組織的集聚，心房肌中可見明顯心外膜脂肪浸潤。推測增多的心外膜脂肪組織可能直接浸潤竇房結，同時通過旁分泌功能導致竇房結的纖維化，最終引起病態竇房結綜合征的發生。此外，有研究發現，炎癥導致竇房結-心肌連接組織的損傷是引起竇房傳導阻滯的主要原因[26]。而心外膜脂肪組織已被證實具有致炎作用，其可以分泌多種炎癥因子[6]。自主神經功能的受損被證實也在病態竇房結綜合征的發病中起到一定作用。病態竇房結綜合征患者可見心臟自主神經纖維及神經節的退行性改變[26]。而心外膜脂肪組織中富含大量的心臟自主神經纖維及神經節，因此集聚的心外膜脂肪組織與自主神經受損間存在聯系。

綜上所述，我們推測增多的心外膜脂肪組織一方面可直接導致竇房結自身出現結構重構，另外一方面可影響竇房結周圍心肌組織及調節竇房結功能的心臟自主神經系統，從而共同導致病態竇房結綜合征的發生及發展。本研究也證實病態竇房結綜合征患者較正常人群的心外膜脂肪組織顯著增多，其中以心房周心外膜脂肪組織增加為主，在矯正多種混雜因素后，總心房周心外膜脂肪組織體積和右房周心外膜脂肪組織體積與病態竇房結綜合征獨立相關，提示了心外膜脂肪組織在病態竇房結綜合征的發生及發展中可能發揮了重要作用。