密度泛函理論在多酚抗氧化機制中的應用

常瑞 朱秋勁

摘 要：天然多酚類化合物因富含酚羥基而具有優良自由基清除活性，其抗氧化活性的評價和作用機制解析備受人們關注?；趯嶒灥捏w內外抗氧化活性評價法不能很好的探究酚羥基在不同環境、不同基團修飾、不同活性氧粒子情況下的抗氧化機制。多酚化合物分子結構與抗氧化效果間的關系依然困擾著人們，限制著對多酚的理性設計和深度利用。量子化學中的密度泛函理論是一種處理多電子體系的理論方法，廣泛用于化學反應過程的模擬計算，在合適的理論水平下擬合實驗結果良好，目前已成為研究天然產物反應活性的有力工具。通過總結密度泛函理論近年來其在多酚化合物抗氧化研究中的應用，為更好理解和應用多酚類化合物提供一定參考。

關鍵詞：密度泛函理論;多酚;黃酮;抗氧化機制;計算

中圖分類號：TS201.2

文獻標識碼：A

文章編號：1008-0457（2019）02-0052-09 ? ? 國際DOI編碼：10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2019.02.010

Abstract：Natural polyphenolic compounds have excellent free radical scavenging activity due to their rich phenolic hydroxyl groups. The evaluation of antioxidant activity and related mechanism have attracted much attention. Evaluation of antioxidant activity based on the experiment in vitro and in vivo may not effectively explore and investigate the antioxidant changes of phenolic hydroxyl groups in different environments， different group modifications and different reactive oxygen species. The relationship between the molecular structure of polyphenolic compounds and the antioxidant effect is still not well understood， limiting the rational design and deep utilization of polyphenols. Density functional theory in quantum chemistry is a theoretical method for processing multi-electron systems， and widely used in the simulation of chemical reaction processes. It is a powerful tool for studying the reactivity of natural products because better fitting results at a suitable level. By summarizing its application in the anti-oxidation research of polyphenol compounds in recent years， it could provide a reference for better utilization of polyphenolic compounds.

Key words：density functional theory; polyphenols; flavone;antioxidant mechanism;calculation

多酚類化合物骨架由苯環結合多個羥基基團組成，其主要通過莽草酸和丙二酸途徑合成，是一類復雜的植物次生代謝產物，其具有抗氧化、增強免疫、抑制癌細胞生長等作用，還是良好的生物相容材料[1]。合成抗氧化劑雖低價易得，但對人體有致癌的風險[2];某些天然多酚在特殊情況下也對蛋白質產生羰基化反應和巰基損失[3]。因此，理解多酚類的抗氧化機制和分子結構有助于合理利用天然植物多酚資源。目前，多酚類化合物抗氧化特性與其分子結構在基團修飾、溶劑環境、不同加工條件等特定環境下的關系依然不明確。經典的實驗型抗氧化活性評價方法，僅能定性抗氧化性或宏觀定量其抵抗活性氧粒子的能力，不能深入和細節性的討論多酚類化合物的抗氧化機制和活性差異[4]。量子化學計算中的密度泛函理論基于分子體系電子密度，其作為一種分子研究工具已經廣泛用于構效關系、電子結構參數、反應活性等不同角度的分子相關機制討論[5]。本文就其近年來其在多酚類化合物抗氧化機制中的應用進行綜述，為多酚化合物構效關系研究、分子修飾和理性設計等提供理論參考。

1 多酚與自由基

1.1 多酚分類

植物界含有多酚或酚類化合物及其衍生物達6500 種以上。石碧等在其《植物多酚》中把多酚分為兩類，一類是多酚的單體，包括各種黃酮類化合物、綠原酸類、沒食子酸和鞣花酸等，也包括一些接有糖苷基的復合類多酚化合物。另一類則是由單體聚合而成的低聚或多聚體，統稱單寧類物質，包括縮合單寧中的原花色素和加水分解型單寧中的沒食子單寧和鞣花單寧等，這和凌關庭等對多酚的分類是一致的[6-7]。此外，按照所含苯環單元的多少又可分為：簡單酚類、苯醌類、羥基苯甲酸類、苯乙酸、苯乙酮類、羥基肉桂酸類、香豆素類、苯丙烯類、萘醌類、氧雜蒽酮類、茋類、蒽醌類、黃酮、異黃酮、黃烷酮、黃烷醇、黃酮醇、花色苷、木脂素類、雙黃酮類、縮合單寧等[8]。

1.2 自由基分類

自由基是各種具有未配對電子的基團（含有的原子、原子團或分子），常處于不穩定狀態，發生氧化反應時奪取其他物質的一個電子。體內大多數的自由基是活性氧或者活性氮?；钚匝跏茄趸Ｗ拥暮诵淖杂苫?，它包括了超氧陰離子O2.-·，羥自由基·OH，烷氧基ROO·，氫過氧自由基HOO·，分子氧O2，單線態氧.1O2，脂質過氧化物（R、RO、ROH）等?；钚缘腔诘拥淖杂苫?，包括了氮過氧自由基ONOO.-，氮氧自由基NO·，二氧化氮NO2等[9]。自由基在機體內具有雙重生物學效應，少量時具有殺傷外來微生物，舒張血管和傳導訊號等積極的生理過程。但過多時破壞DNA 的堿基結構，誘導蛋白質發生交聯聚合，最終引起機體組織的過氧化性損傷。許多神經退行性疾病如帕金森疾病和自由基反應相關[10]?？寡趸瘎┠軌騻鬟f電子與氧化劑發生氧化還原反應，從而清除或抑制自由基?？寡趸醋魇茄舆t，保護或者是移動對目標分子的氧化型損傷過程[11]?？寡趸瘎┛梢灾苯踊蜷g接的方式，如：螯合金屬，分解氫過氧化物，氫原子或者電子轉移等來實現抗氧化活性。

2 多酚抗氧化研究方法

2.1 體外抗氧化活性評價

體外抗氧化活性評價法包括電子自旋共振 （Electron Spin Resonance，ESR）、抗氧化能力指數 （Oxygen radical absorbance capacity，ORAC）、總自由基捕獲抗氧化參數 （Total radical- trapping antioxidant parameter，TRAP）、效抗氧化容量分析法（Trolox equivalent antioxidant capacity assay，TEAC）、二氯熒光素二乙酸酯法 （Dichorofluorescin-diacetane，DCFH-DA）、總氧自由基清除能力 （Total oxyradical scavenging capacity，TOSC）、二甲基對苯二胺法（ N，N-Dimethylphenylenediamine，DMPD ）、過氧化值（Peroxide value，PV） 法、共軛二烯過氧化物法、硫氰酸鐵法 （Ferric thioeyanate method，FTC）、硫代巴比妥酸法 （Thiobarbituric acid，TBA）、克雷斯實驗法（Kreis test）、亞鐵還原能力 （ Ferric reducing antioxidant power，FRAP）以及1，1-二苯基-2-苦肼基清除能力（2，2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）等. [12-13]。

2.2 密度泛函理論計算

量子化學基于量子力學的原理來研究化學反應，以精確求解分子體系定態薛定諤方程，得到相應的波函數和能量本征值為目標，常見的理論方法包括：半經驗計算，密度泛函理論方法，從頭算法（Hatree-Fock法，微擾法、耦合簇、組態相互作用等）。量化計算的精度依賴于基組和理論方法的選擇?；M是對體系軌道的數學描述，對應于體系的波函數，常以高斯函數GTF做為基函數[14]。劈裂價鍵就是將價層電子的原子軌道用兩個或以上基函數來表示。極化函數就是在劈裂價鍵基組的基礎上添加更高角動量。彌散函數主要描述色散主導的弱相互作用和里德堡激發態等。實際計算中基本的基組有 （1） Pople系列基組：6-31G，6個GTF收縮度的基函數描述內層原子軌道，一個收縮度為3和一個未收縮的基函數描述價層原子軌道;6-311G表示有兩個未收縮的基函數;6-31+G（d，p）中+表示對重原子加彌散函數，若為兩個++表示對輕原子也加彌散函數。d表示對重原子加極化函數，p表示對輕原子加極化函數;（2） Dunning相關一致性基組 （cc-pVnZ系列）;（3） def2-系列基組;（4） 極化一致性基組pc-n;（5） Lanl贗勢基組，其他更多基組可以從EMSL基組庫獲取。在諸多理論方法中，密度泛函理論基于Hohenberg-Kohn 定理，認為體系中的所有物理量都可以通過只包含電子密度的變量來唯一決定，但是該定理沒有給出求電子密度函數、動能泛函和交換關聯泛函的具體表達式[15]。后續出現的Kohn-Sham方程對關聯泛函以外的各項都賦予了明確的表達形式，實現了將波函數轉變為電子密度函數，多電子轉變為單電子研究。關聯泛函求解主要采用近似法，局域密度近似（ LDA），廣義梯度近似（ GGA），及考慮到Hatree-Fock 交換的雜化泛函。最常用的雜化泛函有B3LYP、M05、M06、M05-2X、M06-2X、wB97XD等[16]。

密度泛函理論研究多酚抗氧化機制的一般過程為：首先對目標分子在合適的理論水平下進行幾何構型優化，確定能量最低結構;其次是根據抗氧化電子轉移過程對反應前后的結構進行優化和能量項計算;最后是根據能量差值進行相關評價指標比較和判定[17]。其中，能量項計算時常需以頻率校正因子考慮焓值或吉布斯自由能校正量。目前多酚抗氧化過程主要是以下五種，（M表示某有機化合物主體，OH表示羥基，MOH表示酚類化合物，X·表示自由基）. [18]：

（1）氫原子轉移機制HAT （Hydrogen atom transfer）

MOH + X· → MO· + XH

自由基X·將有機分子中的H抽取并轉移到自身，并且使得有機分子變為自由基的過程。鍵解離能BDE（Bond dissociation energy）值和此過程相關，越低抗氧化活性越好。還有一種和HAT機制相似的質子耦合電子轉移PCET機制（Proton coupled electron transfer），它與HAT 的區別在于質子與電子是一起協調地從不同位點進行轉移，而HAT是把質子和電子做為氫原子這一單一實體進行轉移。

（2）單電子轉移機制SET （Single electron transfer）

MOH + X· → MOH·.++ X.-

絕熱電離勢AIP（Adiabatic Ionization Potential）和此過程相關，它是基態離子和分子在各自的優化結構上的能量差，表示提供電子的能力。和單電子轉移比較類似的有形成自由基加合物機制RAF（Radical Adduct Formation），電子傳遞給自由基和酚類的復合物MOH-X。

（3）質子轉移后單電子轉移SET-PT機制（Single-electron transfer followed by proton transfer）

①MOH +X· → MOH·.++ X.-②MOH·.+→ MO· + H.+

第一步和絕熱電離勢AIP （Adiabatic Ionization Potential） 相關，第二步和質子解離焓PDE（Proton Dissociation Enthalpy）相關。

（4）連續質子損失的電子轉移機制SPLET （Sequential proton loss electron transfer ）

①MOH→MO.-+H.+②MO.-+X·+H.+→MO·+XH

MOH的中間產物MO.-再次在自由基作用下形成自由基MO·，這種機制在極性環境中很常見。質子親和能PA（Proton affinity）和第一步相關，電子轉移焓ETE（Electron Transfer Enthalpy）和第二步相關。

（5）過渡金屬螯合作用TMC（Transition Metals Chelation）

①H2O2+Mn.+→HO.-+HO·+M.（n+1）+②MOH→MO.-+H.+

Mn+表示金屬離子，常見的Cu.2+、Fe.2+和Fe.3+可促進H2O2發生Fenton氧化，產生羥自由基攻擊DNA。多酚酚類物質在反應中損失質子中和自由基，該過程與PA值相關。

上述機制涉及的計算方程總結如下[19]：

BDE=H（MO.-）+H（H·）-H（MOH） IP=H（MOH.+·）+H（e.-）-H（MOH）

PDE=H（MO.-）+H（H.+）+H（MOH.+·） PA=H（MO.-）+H（H.+）+H（MOH）

ETE=H（MO.-）+H（e.-）-H（MO.-）

多酚化合物不同位點處某項熱力學值越低，表明該位點越容易進行該過程。此外還有最高電子占據軌道能級值（EHOMO）和最低電子空軌道能級值（ELUMO）值，兩者能級差E（LUMO-HOMO）越小電子越容易發生躍遷，抗氧化活性越高[20-21]。

3 密度泛函理論與多酚抗氧化機制

3.1 酚酸類化合物

酚酸指同一苯環上有若干個酚性羥基的化合物。沒食子酸是重要的酚酸之一，它存在于五倍子、橡樹皮、漆樹中，具有抗菌、抗癌、抗病毒、抗氧化活性。研究發現沒食子酸抗氧化是由于強還原力和弱的螯合力[22]。在富含維生素C的條件下，沒食子酸可以抑制花青素降解和顯著的增加花青素的紅色[23]。沒食子酸結構見圖1。（紅色代表氧原子，灰色代表碳原子，白色代表氫原子，下同）。在過氧化氫和過渡金屬的存在下，還原型沒食子酸可以產生強氧化的羥自由基[24]。

影響酚酸抗氧化機制計算的因素很多，不同的理論水平、不同的溶劑效應對計算結果有一定差異。Werner等[25]在B3LYP/6-311++G（df，p）理論水平下計算發現沒食子酸主要為HAT和TMC機制。而Rajan等[26]用明尼蘇達泛函在M05-2X/6-311++G（d，p）水平下得出沒食子酸酸性最高的4-OH是最佳活性位點，其清除自由基（·OO.-，·OH，CH3OO·）主要通過SPLET機制。Lespade等[27]采用分子動力學研究了沒食子酸在水團簇與羥自由基和二氧化氮自由基的反應活性，結果表明電子轉移機制優先于自由基加成。組合算法可以充分利用不同級別的計算水平優勢，半經驗AMI算法精度不高，但用于初步幾何優化非常好。如陳瑩等[28]在B3LYP/6-311++G（d，p）//AMI水平下對5種酚酸在不同介質下計算表明其在非極性溶劑中抗氧化活性滿足：咖啡酸>沒食子酸>阿魏酸>原兒茶酸>香草酸;極性溶劑中滿足：沒食子酸>咖啡酸>阿魏酸>原兒茶酸>香草酸。雖然泛函和基組有差異，但酚酸類化合物抗氧化起主要作用的基團定性卻基本吻合，均主要為酚羥基。有學者對二十個酚酸化合物在B3LYP/6-311++G（d，p）水平下計算，發現在氣相和苯中HAT是熱力學優選機理，水和乙醇中則為SPLET[29]，和Marino等[30]結論一致。Cheng等[31]使用6-311++G（d，p）基組在M06，M05-2X，WB97XD和B3LYP不同泛函下計算羥基肉桂酸脫氫能量參數，得到其抗氧化機制為HAT，和Saqib等[32]對綠原酸抗氧化機制研究一致。Yang等[33]在M05-2X/6-311++G（d，p）水平得到芥子酸的抗氧化活性位點是苯環上的羥基。而M06-2X/6-311++G（d，p）水平下二氫咖啡酸和二氫阿魏酸的計算表明羧基的存在有利于提高對自由基的清除效率[34]。因此，泛函的差異對計算結果有一定差異。

相同泛函和基組下采用不同溶劑環境，不同的氧化環境，多酚類抗氧化效果也不同。Markovic等[35]在M05-2X/6-31+G（d，p）水平下使用SMD溶劑模型，得到沒食子酸在非極性介質中清除H2O·效果最好。有學者等對沒食子酸在不同極性環境和自由基種類下進行計算，發現其在水中清除羥自由基主要是HAT機制[36]。Toovic ? ?′等[37]在M06-2X/6-311++G（d，p）水平通過模擬生理條件下綠原酸單陰離子和雙陰離子，兩種陰離子對CH3OO·進行氫原子轉移HAT機制，其對CH3OO·的反應性較低。Milenkovic ? ? ? ′等[38]在M05-2X/6-311++G（d，p）水平對沒食子酸與烷基過氧自由基的反應，該反應以HAT的方式發生，新形成的自由基在整個分子上通過自旋密度的離域穩定，而有害的過氧自由基被中和。多酚經過修飾后，其抗氧化活性會發生一定改變，如阿魏酸酯類衍生物的抗氧化活性比其母體分子有一定提高[39]。表明，酚酸化合物不同位點下的抗氧化能力不同，泛函選擇主要以明尼蘇達泛函為主。

3.2 黃酮類化合物

黃酮以2-苯基色原酮為骨架，結構示意圖見圖2。其可直接清除活性氧、螯合金屬、緩解氮氧化物造成的氧化壓力等。黃酮類化合物在某些條件下可以做為氧化促進劑。黃芩甙元含三苯酚結構時可促進過氧化氫的產生，并可協同二價銅促進活性氧的產生[40]。槲皮素是典型的黃酮類化合物之一，其分子結構見圖3。

目前，黃酮抗氧化計算時泛函主要集中在B3LYP和M06-2X，MPWB1K，PBE0等。此外還有分子動力學、半經驗算法，計算方法和水平較酚酸類豐富。劉科梅等[41]對4種異黃酮分子及脫氫結構用半經驗法和分子力學法優化后，在B3LYP/6-311G（2d，2p）理論水平下計算了EHOMO和ELUMO值、原子凈電荷分布、抽氫反應自由基生成熱差等參數，發現抗氧化能力與其酚羥基位置有關，4-OH是染料木素和大豆苷元最主要的羥基活性部位，3-OH是橙桑黃酮和奧沙京最主要的羥基活性部位。丁豪等[42]在B3LYP/6-311G++（2d，2p）水平對5個黃酮類化合物從幾何構型、氫鍵數目、不同位置酚羥基解離焓、HOMO和LUMO及其能級差等角度進行了分析，發現酚羥基活性因其位置不同有差異，B環4位羥基因解離焓最小是抗氧化的主要位點。謝湖均等[43]在B3LYP/6-31+G（d）水平下計算槲皮素分子脫氫自由基的相對穩定性、脫氫解離焓和抽氫活化能，發現4位羥基活性最高，其反應活性主要來源于相鄰羥基之間的弱氫鍵相互作用。

除了計算水平差異，黃酮分子構象變化，酚羥基酸性不同、環境和基團修飾差異也與抗氧化關聯。Zhang等[44]采用分子動力學模擬升溫退火結合B31YP/6-31G理論水平研究不同黃酮分子抗氧化活性差異，發現不同的黃酮分子不同環之間的二面角導致構象扭轉，電荷分布和氧化還原反應電子轉移因此不同，是黃酮抗氧化活性差異因素之一。酚羥基的解離能是衡量其強弱的標志，酚羥基氫原子所帶正電荷越正，與自由基上帶負電荷的氧原子吸引作用越強。胡冬華等[45]在B3LYP/6-311G++（d，p）水平計算發現低酸度的黃酮不易清除過氧化氫自由基，鄰位二羥基和3-OH基團酸性較大。Sykula等[46]以B3LYP/6-31G（d，p）水平發現席夫堿形式的橙皮素（3′，5，7-三羥基-4'-甲氧基黃烷酮）在甲醇和二甲基亞砜中清除自由基時7-OH基團先去質子化成陰離子，后進行SPLET和HAT機制。Wang等[47]將吸電子基團-NO2和給電子基團-NH2構建到染料木黃酮，在B3LYP/6-311++G（2d，2p）水下計算表明氣相和甲醇相中分別為HAT和SPLET機制，-NH2基團的引入可提高其抗氧化活性。Zheng等[48]在M062X/6-311+G（d，p）水平對白楊素，高良姜素，芹菜素，柚皮素，木犀草素，桑色素等4位不同羥基取代的黃酮類化合物在苯，氯仿，二甲基亞砜，水相下研究C2=C3雙鍵對抗氧化的影響，發現3-OH基團易受影響。Tiwari等[49]以M06-2X/6-311++G（d，p）染料木黃酮，大豆苷元及其甲基衍生物可從生物系統中清除自由基。在基于HAT的自由基清除中，存在以下列順序：·OH>·OCH3>NO2·。紅茶中兒茶素在酶促反應產生茶黃素和茶紅素后，抗氧化作用并沒有降低，而是茶黃素可以通過抑制氧化酶系與絡合誘導氧化的金屬離子途徑抑制自由基產生[50]。以上均表明黃酮類化合物清除自由基的機制主要是酚羥基與自由基發生抽氫反應，生成較穩定的半醌式自由基，從而終止自由基鏈式反應。

3.3 其它多酚

白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚天然抗氧化合物，廣泛分布于自然界中紅葡萄果實和葡萄酒制品中[51]，結構見圖4。姜偉等[52]對7種白藜蘆醇及其多羥基衍生物進行計算分析，發現電荷差值較大的位點都集中在3-OH位、5-OH位以及4-OH位基團上，其中各羥基的活性順序滿足4位羥基>3位羥基>5位羥基，且4位羥基位是主要的活性位點。Cheng等[53]在M06-2X/6-311G（d，p）水平下計算發現反式白藜蘆醇通過SET機理修復2'-脫氧鳥苷自由基。Zheng等[54]在M062X/6-311+G（d，p）水平研究了白藜蘆醇甲基和異戊烯基取代后的抗氧化活性，表明取代后可降低抗氧化活性，這和白藜蘆醇衍生物若存在吸電子基團是不利于其抗氧化性一致[55]。相同水平下對二氫楊梅素及其3位羥基不同鏈長甲酯化衍生物在四氯化碳，氯仿，乙腈和水下進行研究，表明在氯仿中3-OH和5-OH基團偏向于HAT，乙腈和水中偏向SPLET，鏈長不會改變其抗氧化活性[56]。Bravo等[57]在M06-2X/6-311+G（d，p）水平下以過渡態理論研究香豆素不同抽氫通道與活性氧粒子的反應速率，滿足的順序為·OH>·OCH3>·OOH>·OOCH3。Xue等[58]在B3LYP/6-311++G（2d，2p）//B3LYP/6-31G（d）水平研究了香豆素-查耳酮雜化物的自由基清除活性，表明非極性溶液中主要為HAT機制，而SPLET主要在極性介質中。Andres等[59]對葒草苷、牡荊素、楊梅苷、異牡荊甙、金絲桃苷、異槲皮甙、柚皮苷、槲皮苷等復合多酚在B3LYP/6-31+G水平下進行計算，通過多元線性回歸法建立多酚化合物量子化學參數與抗氧化活性的構效方程，計算表明電子焓值、熵值、EHOMO、ELUMO和能級差對多酚抗氧化能力影響最大[60]。Mendes等[61]在B3LYP/6-311G（d，p）水平下二氫楊梅素3，4'-O-α-L-鼠李糖苷，最低解離能為79.13 kcal/mol，發生HAT機制?？梢钥闯?，M062X泛函對于多酚計算結果定性較好，對于多酚苷類化合物以較小的基組效果較好，且酚羥基抗氧化依然以HAT機制為主導。

4 展望

多酚類化合物的抗氧化機制因分子結構差異，修飾基團效應，活性氧粒子種類和反應條件介質不同而具有一定差異?？傮w而言，理論水平選擇上，在合適的基組下采用主流的泛函如B3LYP、M05-2X、M06-2X等對結果往往定性差異大：普遍存在結構優化時選擇給氫原子也加彌散函數的現象，如6-31++G（d，p）基組，這使得對于多酚類這種原子數較多的化合物幾何優化耗時不小。也有部分研究采用了更為合適的6-311G（d，p）基組進行優化。不同條件下，如溶劑極性差異、分子構象差異、所含修飾基團差異、特定pH值下不同的質子化狀態等均使得多酚化合物的抗氧化機制存在一定差異。綜合多種活性氧粒子與多酚相互作用，可以明確酚羥基在清除自由基過程中的關鍵貢獻，且不同部位的羥基活性因分子環上基團之間的電子相關效應而有一定的差異。

目前，除了采用典型的五種抗氧化機制路徑涉及到的熱力學參數判定相關機制外，還有一些根據分子自身的結構信息，如原子電荷、前線分子軌道、福井函數等，它們很好的構效關系的角度與多酚抗氧化相聯系，有效體現了密度泛函理論應用分子結構本身信息的挖掘。

但是，密度泛函理論雖然計算精度高，但是對于包含復雜結構體系的化合物進行模擬時具有費時昂貴困難，效果不如簡單體系好的缺點。如何精確計算大分子體系，尤其是多酚化合物中的非單體物質，苷類物質等的抗氧化過程還有待解決。此外，對于更加真實和復雜的體系，如活性氧團簇與多酚的動力學相互作用、多酚與多種非有機體系中發生氧化還原反應的機制、多酚的理性設計與活性提高等方面，僅靠密度泛函理論還難以實現，需要結合分子動力學等方法。隨著高性能計算的發展和理論化學的發展，密度泛函理論對于多酚化合物以及更多食品功能因子的應用也將越來越廣泛和深入。

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