新冠病毒感染治療有關激素使用的思考

宋元林 侯東妮

嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV)是近20年來繼嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)之后發現的第三種引起人類急性呼吸道疾病的冠狀病毒[1-3]。SARS-CoV-2感染導致的冠狀病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)主要的病理生理學改變是病毒進入呼吸道后其表面的突刺蛋白(S蛋白)與支氣管纖毛上皮、肺泡Ⅱ型上皮及毛細血管內皮細胞表面的血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)受體結合，后者隨后被宿主細胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serines 2, TMPRSS 2)剪切下來并胞吞入細胞內。病毒在胞內復制引起細胞死亡，導致上皮-內皮屏障被破壞，大量單核細胞和中性粒細胞浸潤。 巨噬細胞增殖釋放炎癥因子，因而誘導中性粒細胞聚集，加重肺損傷，出現內皮通透性增加、肺間質和肺泡水腫，肺泡內透明膜產生，并發急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。同時，SARS-CoV-2也可感染單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及淋巴細胞，這一特征在細胞因子風暴的發生中也扮演重要角色[4-5]。

COVID-19的嚴重程度在人群中差異很大，部分患者可迅速從普通型向重型或危重型發展，如出現ARDS則病死率顯著增高。引起患者發展為重癥的原因目前尚不完全清楚。重癥患者循環中的高炎癥因子和細胞因子水平、持續嚴重的淋巴細胞降低和大量單核巨噬細胞的多臟器浸潤提示，SARS-CoV-2的過度炎癥反應可能是引起病情加重和死亡的原因之一?？赡苡糜谡{節COVID-19患者炎癥反應的潛在藥物包括糖皮質激素以及白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、γ-干擾素(γ-interferon, γ-IFN)等細胞因子單克隆抗體等[6-9]。

糖皮質激素(glucocorticoids)用于重癥肺炎和膿毒癥的治療，主要作用機制是抑制炎癥反應，減少或避免細胞因子風暴的產生和程度，減少肺毛細血管的滲出，但同時也具有免疫抑制作用，表現為：減少單核巨噬細胞產生炎癥細胞因子，抑制吞噬細胞的吞噬和遷移；中性粒細胞的黏附能力下降，不能遷移至感染部位；可使淋巴細胞迅速減少，抑制活化的T細胞產生細胞因子；誘導樹突狀細胞凋亡，導致抗原提呈能力下降等。雖然激素的使用可能影響病毒的清除，也可能與繼發感染有關。而且大劑量的糖皮質激素還可導致骨質疏松、骨質壞死、高血糖、消化性潰瘍等副作用。因此，激素在SARS、MERS、重癥流感等疾病的治療中雖被廣泛使用，但存在較大爭議。多項重癥流感病毒感染的回顧性研究均報道了激素使用與病死率成正相關，且有觀察性研究報道激素治療與SARS、MERS和流感患者病毒清除延遲相關，雖然病毒清除延遲與患者預后的關系并未完全證實。在COVID-19流行初期，國內外指南在激素治療方面都建議根據患者病情進行個體化的決策。WHO臨時指南不推薦激素用于COVID-19的常規治療，除非有其他使用激素的指征，包括支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)、膿毒血癥(sepsis)或ARDS，且應該根據患者的個體情況進行風險/獲益的評估。我國《新型冠狀病毒感染的診療方案(試行第五版)》中，建議根據患者呼吸困難程度及影像學進展情況酌情短期(3～5 d)使用小劑量激素治療，不超過甲潑尼龍1～2 mg/kg/d[10]。

早前，復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重癥醫學科團隊對我國早期COVID-19的回顧性病例分析提示，在發生ARDS的患者中，使用中等劑量激素組病死率較未使用激素組為低(46.0%vs. 65.6%)，提示病情較重的患者使用激素治療可能有效。這一發現在近期《NewEnglandJournalofMedicine》公布的RECOVERY大樣本多中心隨機對照臨床試驗中得到驗證[11]。結果顯示，地塞米松(每天6 mg，療程≤10天)治療使接受有創機械通氣患者病死率降低1/3，使接受無創氧療的患者病死率降低1/5。而在未接受呼吸支持的患者當中，地塞米松治療可能有害。在發病超過7天的患者，地塞米松有顯著療效，而對病程短于7天的患者則不明顯。另一項COVID-19患者的小樣本多中心隨機對照開發標簽臨床研究(預印本)，也顯示了靜脈甲強龍治療(40 mg/12 h 3 d，后20 mg/12 h 3 d)可使中重度有炎癥激活的患者獲益，包括病死率、ICU入住率和無創通氣率在內的復合終點的發生風險降低50%。這些研究也部分回答了何時、何種劑量、何種患者更能從激素治療中獲益等問題，均提示激素的抗炎癥和免疫抑制作用在重癥患者中的作用顯著，正是在這些患者中，過度的免疫和炎癥反應主導了疾病的發展。這些研究為糖皮質激素在危重COVID-19治療中的應用提供了有力的證據，證明合理的使用糖皮質激素能夠改善總的預后，提高生存率[12]。在尚無其他藥物被證實有確切療效的情況下，這些結果將在很大程度上指導未來COVID-19危重患者的治療。