金屬支架治療氣管支氣管結核研究進展

李付琦 白 沖

氣管支氣管結核(tracheobronchial tuberculosis, TBTB)是指發生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結核病[1-3]。TBTB可導致氣道內膜彌漫性的肉芽腫形成、潰瘍和假膜形成，會導致氣管、支氣管狹窄[4]。TBTB是我國造成良性氣道狹窄的主要病因[5-6]。以往傳統治療TBTB狹窄的方法是袖狀肺葉切除術，即將狹窄阻塞病變的支氣管或連同受累肺葉一并切除[7]。但TBTB屬于良性病，手術治療會對患者肺功能造成不可逆的損傷，嚴重影響患者的生活質量。隨著支氣管鏡技術的不斷進步，越來越多的支氣管鏡下的介入治療方法應用于良性氣道狹窄[8]。Han等[9]首次在TBTB狹窄的患者中使用金屬支架，并在6個月的隨訪中取得了較好的治療效果。但隨后大量關于金屬支架在治療良性氣道狹窄中應用的并發癥被報道[10-12]。2005年美國食品藥品監督管理局對金屬支架治療良性氣道狹窄的應用發出警告。雖然發出了警告，但醫師對于金屬支架在良性氣道狹窄，尤其是TBTB狹窄中的應用仍得不到一致性的意見[10, 13-15]。本文總結了國內外關于金屬支架治療TBTB狹窄的研究進展，旨在挖掘金屬支架在治療TBTB狹窄的應用價值。

一、TBTB狹窄的患者特點

TBTB起病隱匿，當患者出現嚴重的咳嗽、呼吸困難或胸痛等癥狀時，才會在影像學(胸部CT或胸片)的輔助檢查下發現患病，進而在支氣管鏡檢查中明確診斷。在一個前瞻性研究中，429例肺結核患者均行支氣管鏡檢查，結果233例患者(54.3%)發現有TBTB的發生，女性患者、癥狀的持續時間(>4周)和結核病初治是TBTB發生的獨立危險因素[16]。很多研究也同樣證實了在TBTB狹窄的患者中，女性均高于男性。推測女性患者因為社會文化因素不愿意吐痰，結核桿菌從而容易定植，但真正的原因還沒有被證實[17]。Um等[18]的回顧性研究證實，年齡>45歲、單純或合并纖維瘢痕增生和癥狀出現到接受正規抗結核治療時間超過90 d，是TBTB造成氣道內持續狹窄的危險因素。

二、金屬支架治療與氣道狹窄類型

根據支氣管鏡下表現和組織病理學，我國將TBTB狹窄分為6種類型：Ⅰ型炎癥浸潤性、Ⅱ型潰瘍壞死型、Ⅲ型肉芽增值型、Ⅳ型瘢痕狹窄型、Ⅴ型管壁軟化型和Ⅵ型淋巴結瘺型[3]。李強等[19]在47例金屬支架治療TBTB狹窄患者中展開回顧性研究，隨訪4～6個月后，11例(23.4%)出現了再狹窄，其中Ⅱ型和Ⅲ型狹窄的再狹窄發生率分別為66.67%和50.00%，Ⅳ型和Ⅴ型再狹窄發生率不到10%。因氣道軟化而發生的良性狹窄更適合使用金屬支架治療，支架置入后無肉芽組織增生發生時間明顯長于結構性氣道狹窄，如瘢痕狹窄(396 dvs. 95 d，P=0.02)[20]。在回顧性研究重度瘢痕狹窄的20例TBTB患者中，19例置入金屬支架，隨訪的6個月內，10.5%的患者發生了再狹窄，且經持續治療后效果仍難以維持[21]。而針對瘢痕狹窄患者，對比多種治療方法后，李王平等[22]認為高壓球囊擴張是有效且主要的治療方法。

結合我國指南和研究結果，狹窄類型為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型狹窄的患者尚處于臨床活動期，金屬支架置入后再狹窄發生率高，不合適使用金屬支架置入治療[3]。因氣道壁軟化而發生狹窄的患者，金屬支架可以為狹窄氣道內提供長時間的支撐作用，有較好的療效；瘢痕狹窄的患者在球囊擴張等治療無效的情況下，可以考慮金屬支架置入治療。

三、金屬支架的置入時間

金屬支架優勢在于可以快速開放狹窄段氣道，起到良好的支撐作用。研究表明金屬支架置入術3 d后，因左主支氣管完全閉塞而不張的左肺均完全復張；7 d后，原閉塞支氣管管腔擴展至(9.17±1.24)mm[23]。在金屬支架起到短期作用后，金屬支架合適的置入時間一直是學者們熱議的話題，也沒有一致性的結論。Kim等[14]在良性氣道狹窄患者中的研究表明，金屬支架置入6個月后取出組比置入2個月后取出組的復發率低(41.7%vs. 83.3%，P=0.045)并能更長時間的保持氣道通暢(39.7±7.8vs. 9.4±5.4 個月，P=0.001)。該研究結果可能說明支架置入時間越長，治療效果更好。在Fortin等[24]的研究中，2例患者接受了金屬支架的長期置入且無明顯并發癥，13例患者在金屬支架置入后約7.4個月后取出，其中9例患者(69.2%)在隨訪中無需進一步的介入治療。而Zhou等[15]在良性氣道狹窄中行金屬支架置入2～4周后取出支架，復發率遠低于Kim等[14]支架置入2個月的復發率(45.0%vs. 83.3%)，在TBTB患者中有59.1%的患者3年內沒有癥狀復發。黃銳等[25]在良性氣道狹窄患者中對照了球囊擴張和臨時性金屬支架置入，療程都為2個月，在6個月后的隨訪結果表明，臨時性金屬支架置入組相對于球囊擴張組的氣促評分顯著降低、狹窄段的管腔直徑顯著升高。

綜合目前的研究結果，尚沒有僅對于金屬支架治療TBTB狹窄的研究，醫師們更傾向與短期臨時性使用金屬支架(置入時間2個月左右)，我國的指南中也推薦金屬支架取出時間為置入后30天內，最長不應超過60天[3]。但更長時間的置入金屬支架，可能會起到更好的治療效果，這點已經在硅酮支架治療TBTB狹窄中得到證實[26]。更多的關于金屬支架置入時間的討論可以圍繞金屬支架長期置入在TBTB狹窄中的應用和長隨訪的調查，填補這部分數據的空白。

四、支架置入后的霧化吸入

霧化吸入抗結核藥物治療TBTB已經有明確的研究證實。朱海洋等[27]將74例TBTB患者隨機分成實驗組和對照組各37例，對照組僅行支持治療，實驗組在支持治療基礎上采用生理鹽水20 ml+200 mg異煙肼+5 mg地塞米松霧化吸入，結果實驗組總有效率顯著高于對照組(94.59%vs. 78.38%，P<0.05)。鄭麗華[28]對TBTB患者采用正規抗結核治療+霧化吸入(異煙肼300 mg+鏈霉素500 mg+生理鹽水20 ml，1次/d)，1個月后痰菌轉陰率91.18%，效果顯著。說明霧化吸入給藥配合全身抗結核治療在治療TBTB上療效確切，但霧化能否減少支架置入后的并發癥發生率還需進一步的研究探討。有研究在重度良性氣道狹窄中聯合使用金屬支架置入和布地奈德霧化吸入，實驗組在金屬支架置入術后采用布地奈德2 mg+0.9%氯化鈉2 ml，2次/d，連續吸入2周的霧化方案，對照組只行金屬支架置入術。實驗組介入手術6個月后氣道直徑>對照組(0.550±0.059 cmvs. 0.450±0.067 cm，P<0.05)，說明布地奈德聯合金屬支架置入能降低再狹窄程度[29]。

臨床實踐中常在支架置入術后囑患者霧化，能有效排痰，后續研究可以對比抗結核藥物、激素或其他霧化藥物，觀察霧化吸入能否降低金屬支架在TBTB狹窄中并發癥的發生率，提高預后療效。

五、支架置入后并發癥的發生和處理

金屬支架置入后雖然短期內能夠得到很好的治療效果，但其并發癥的發生是影響支架置入治療預后的主要因素。為防止并發癥發生，金屬支架置入后半年內應密切隨訪，一旦發生并發癥，應在早期進行干預[19]。目前尚無研究證實與金屬支架置入后的并發癥發生相關的危險因素，Eom等[26]在使用硅酮支架治療TBTB狹窄后發生再狹窄的人群中發現，氣管壁厚度與肉芽組織增生明顯相關，其結果對金屬支架置入治療后并發癥產生評估有一定的借鑒意義。

最常見的并發癥包括肉芽組織增生、粘液阻塞、支架斷裂、支架移位和細菌定植等。在良性氣道狹窄中金屬支架置入后肉芽組織增生發生率為19%～47.8%[15, 20, 30-31]，支架移位發生率為4.7%～6.9%[13, 30]。在支架置入后，有80%的概率會發生細菌定植，包括假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和克雷伯氏菌等[32]。而不使用支架置入治療，僅僅用硬質支氣管鏡介入治療氣道狹窄，細菌定植的發生率下降了20%[33]。

處理支架置入后并發癥的主要方式為經支氣管鏡對癥處理，包括高頻電刀、冷凍、激光及氬氣刀等。但不同治療方式的優先級不同，過度燒灼有時會刺激肉芽組織的過度增生，對于瘢痕形成趨勢者，定期行球囊擴張治療可能是更好的選擇[19]。經過治療后，一部分并發癥能夠有效處理，并且金屬支架內能保持通暢[10, 34]，但在部分患者中并發癥無法控制，最終可能導致原狹窄段支氣管閉鎖、單側肺不張等[35]。

六、金屬支架的取出

金屬支架取出的適應證包括：支架腔內大量肉芽組織增生，且無法通過支氣管鏡下進行控制；金屬支架斷裂或因材料老化導致支架功能下降；完成金屬支架治療方案[11-12]。金屬支架取出后并發癥主要有：支架斷裂殘留、氣道黏膜撕裂出血、再狹窄、需要金屬支架或硅酮支架重新置入、術后需要機械通氣或張力性氣胸等[11-13]。并發癥一旦產生，意味著患者需要長時間的支氣管鏡介入治療[13]。因金屬支架取出后并發癥無法預測，并且潛在對患者有更大的損傷，是金屬支架無法推廣應用在良性氣道狹窄患者中的原因之一[36]。綜合目前的研究，金屬支架的類型包括覆膜支架或非覆膜支架和有無調節線，影響金屬支架取出后的并發癥產生。覆膜金屬支架在短期置入治療后，取出較容易，因支架取出而產生的并發癥較少[14, 24, 37-38]；非覆膜金屬支架在置入治療后，因支架腔內會有肉芽組織增生和瘢痕增生等原因，取出時常會產生各種并發癥出現，有時需要熱治療清理肉芽或瘢痕組織，才能取出金屬支架[11, 13]。在兩端有調節線的金屬支架，更容易在金屬支架置入后對支架進行調整和取出[15]。同時，為保證金屬支架取出時的患者安全，金屬支架取出操作需要使用硬質支氣管鏡和鱷口鉗，對操作者的技術要求高，需要在有能力處理危及生命并發癥的中心進行操作[11-13]。

綜上所述，TBTB起病隱匿，鏡下表現較復雜，從治療結果的角度，金屬支架是治療的有效方法之一。建議：①TBTB應遵循盡早發現、盡早治療的原則，在所有初治和復治肺結核的患者中均行支氣管鏡檢查；②如診斷TBTB，應在全身抗結核治療的基礎上，同時霧化和經支氣管腔內灌注抗結核藥物；③對于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型不建議使用金屬支架治療，Ⅳ型和Ⅴ型的TBTB患者，在冷凍、球囊擴張等治療無明顯改善的情況下，嘗試使用金屬支架治療；④在沒有明顯并發癥產生的情況下，在置入后2個月取出，觀察有無取出后再狹窄情況的發生；若在支架置入后發生了肉芽組織增生、瘢痕增生且經支氣管鏡無法控制，應盡早將金屬支架移除，嘗試其他治療方案。

目前很多問題還處于研究的空白，如合適的患者選擇、支架置入時間、支架后霧化及支架取出時機等。更多研究還可以從基因層面解釋易發肉芽組織增生的患者類型、緩解肉芽組織或瘢痕組織的增生方法及大型前瞻性隊列研究等方面深入展開，讓金屬支架能夠為更多的TBTB患者發揮最優的治療作用。