阿帕替尼在肺癌臨床治療中的應用進展

胡 蓉 李 濤 周林福,2

支氣管肺癌(肺癌)是我國常見的惡性腫瘤之一[1]。在成年男性中，肺癌發病率和死亡率均占首位，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌85%[2]，目前肺癌的治療主要有手術治療、化療、放療、靶向治療、抗腫瘤血管生成治療、免疫治療等。雖然近幾十年來，在治療方面取得了一定的進展，但5年生存率仍不高，低于15%[3]。尤其，對于晚期、無驅動基因突變、體力狀況評分差的患者，迫切需要一些新的治療手段來提升患者的生存獲益和生活質量。隨著腫瘤分子生物學等研究的飛速進展，抗血管生成治療、靶向治療、免疫治療已成為肺癌尤其是NSCLC研究的熱點，為肺癌的治療提供了新的廣闊的前景。

血管生成是腫瘤生長過程中的一個非常重要的環節，通過新生血管生成，為腫瘤細胞增殖提供必要的氧氣和營養。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成劑，它可以高選擇性結合并抑制血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)，阻斷其下游的信號轉導通路，從而抑制內皮細胞增殖和遷移，減少腫瘤血管生成和微血管密度，導致腫瘤生長受抑[4-5]。目前，阿帕替尼已被批準用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療，國內正在積極開展阿帕替尼治療包括肺癌在內的多種實體瘤的臨床試驗。本文就阿帕替尼在肺癌臨床治療中的應用進展作一綜述。

一、腫瘤抗血管生成治療

2004年IPASS實驗結果將表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變NSCLC患者，標準一線治療從化療變更為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)藥物治療[6]，成為精準治療的分水嶺，打破了實體惡性腫瘤尤其是晚期腫瘤患者治療的瓶頸，靶向治療成為腫瘤治療的新手段和研究熱點。根據細胞信號通路的不同，目前關于肺癌靶向治療的藥物，主要有針對腫瘤驅動基因EGFR、間變淋巴瘤激酶融合基因突變(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、C-Ros癌基因1重組蛋白(ros oncogene 1, ROS1)的TKI；也有抗腫瘤血管生成的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)單克隆抗體(貝伐珠單抗)、抗VEGFR單克隆抗體(雷莫蘆單抗)以及抑制VEGFR酪氨酸激酶的TKI。腫瘤生長及轉移的一個重要環節是腫瘤血管生成，于是抗血管生成藥物成為近年來腫瘤治療的一個重要方向[7]。

VEGF家族是同源二聚體糖蛋白，其成員有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF(胎盤生長因子)，是血管生成通道中的關鍵蛋白。VEGF家族可結合三種不同的酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。研究表明，VEGF和VEGFR可在多種腫瘤細胞和血管內皮中高表達。VEGFR-2是II型細胞表面跨膜激酶受體，主要表達于血管內皮細胞和循環骨髓來源的內皮祖細胞，是VEGF誘導的血管生成信號的主要介質，可以結合所有的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D亞型。VEGF-A和VEGFR-2的結合可誘導不同信號通路產生串聯。盡管與VEGFR-1相比，VEGFR-2與VEGF親和力較低，結合率降低了十倍，但同時又有很強的酶活性。VEGF與VEGFR-2的結合可導致多個下游通路的磷酸化和激活，促進腫瘤血管生成的信號級聯反應[8-9]，磷酸化的下游靶標是更為有效的信號媒介。因此，VEGFR-2仍被認為是血管生成的主要驅動因素，使用抗體或小分子特異性抑制劑，結合VEGF或干擾VEGFR-2不同功能位點，從而抑制血管生成和腫瘤生長[10]，已成為抗腫瘤治療新靶點的重中之重。

根據抗血管生成藥物的作用機制，目前應用于臨床的靶向藥物主要分為以下三類，包括抗VEGF抗體(貝伐珠單抗)、抗VEGFR抗體(雷莫蘆單抗)、抑制VEGFR TKI(舒尼替尼、索拉非尼、阿帕替尼、帕佐替尼)。索拉菲尼已被批準用于腎細胞癌和肝癌的一線治療，舒尼替尼被批準用于腎細胞癌和胃腸道間質瘤的治療，帕佐替尼被批準用于腎細胞癌和軟組織肉瘤的治療[11]。然而，關于肺癌的抗血管生成藥物，迄今僅有內皮抑素和貝伐珠單抗與含鉑化療方案被CFDA批準用于晚期NSCLC的一線治療。

二、阿帕替尼在肺癌中的臨床應用

甲磺酸阿帕替尼是江蘇恒瑞醫藥有限公司生產的新一代小分子VEGFR-2 TKI。近幾年來，阿帕替尼在肺癌尤其是NSCLC的治療得到了廣泛研究，取得了很大的進展，多項研究于2018年世界肺癌大會正式公布，阿帕替尼聯合其他治療手段(EGFR-TKI/化療/放療/免疫治療)成為新的治療趨勢。

1. 阿帕替尼在晚期NSCLC中的應用： Luo等[12]將68例一線治療后進展的晚期NSCLC患者分為觀察組(n=32)和對照組(n=36)。觀察組患者接受阿帕替尼聯合二線或三線化療，對照組患者接受單純二線或三線化療。結果顯示，阿帕替尼聯合化療對一線治療后進展的晚期 NSCLC 患者療效較好，可延長患者的生存時間，且具有良好的安全性，值得在臨床推廣應用。Liu等[13]對34例肺癌患者(11例鱗癌，23例腺癌)使用阿帕替尼(250 mg)進行二線或三線治療作了回顧性分析，15例患者有基因突變或擴增，結果顯示，平均PFS為4個月，疾病控制率(disease control rate, DCR)達61.76%，不良反應可控、可耐受；Song等[14]予阿帕替尼500 mg對進展期NSCLC患者進行三線或四線治療，平均PFS為4.2個月，DCR達61.9%。另一方面，隨著PD-1抗體的上市，Zhou等[15]進行了阿帕替尼聯合免疫檢查點抑制劑SHR-1210(PD-1抗體)治療晚期NSCLC患者的Ⅰb期研究(NCT03083041)，采用阿帕替尼250 mg和375 mg兩種劑量聯合SHR-1210(200 mg，q2w)探索不同劑量阿帕替尼聯合SHR-1210用于既往接受過二線及以上化療的晚期非磷NSCLC患者的有效性和安全性。結果表明，患者客觀緩解率(ORR)達41.2%，DCR達94.1%，SHR-1210中斷給藥的患者250 mg組1例，375 mg組4例，有4例患者發生嚴重不良事件(SAE)，均為375 mg組，該研究說明SHR-1210聯合阿帕替尼250 mg方案，在晚期NSCLC患者的治療中顯示出良好的耐受性和抗腫瘤療效，具有協同增效的效果，因此也被推薦為Ⅱ期研究的用藥方案，目前臨床研究正在進行中，部分研究結果入選第55屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會。Wu等[16]亦開展了PD-1抗體SHR-1210聯合阿帕替尼治療晚期/轉移性NSCLC患者的開放性、單臂、多中心的Ⅱ期臨床研究(NCT03085069)，目前試驗正在進行中。

2. 阿帕替尼在EGFR突變陽性NSCLC治療中的應用： Zhang等[17]進行的阿帕替尼聯合EGFR TKI一線治療EGFR突變NSCLC患者Ⅰ期單中心、隨機、平行對照臨床研究(NCT02824458)結果已正式公布。該研究入組13例患者，均為Ⅳ期肺腺癌患者，1例發生嚴重不良事件，11例發生不良事件，62%患者用藥時長超過1年，最長超過19個月；客觀反應率(ORR)83.3%，DCR 91.7%，500 mg組無進展生存(progression free survival, PFS)達19個月，250 mg組13個月，目前多數患者還在隨訪中。該研究首例評價了阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療EGFR突變陽性進展期非鱗非小細胞肺癌患者的安全性與療效，說明A+T治療模式對于EGFR陽性肺癌患者的一線治療的可行性。

Song等[18]就阿帕替尼聯合EGFR TKI治療TKI耐藥后NSCLC進行了開放、單中心、對照、探索性研究(NCT17012051)，25例患者入組，其中阿帕替尼治療組18例，給予250 mg阿帕替尼+EGFR TKI；化療組7例，使用培美曲塞或長春瑞濱聯合鉑類治療，主要終點指標為ORR，每6周進行療效評價。結果顯示，阿帕替尼組ORR為20%，化療組ORR達16.7%。截止投稿前，阿帕替尼治療組中位用藥時間為187 d，尚未達到PFS；腦轉移病灶顯著縮??；患者總體耐受性良好，主要的3級毒副作用(adverse effect, AE)集中在高血壓、蛋白尿等抗血管生成靶向藥物特征性不良反應。Chen等[19]亦進行了EGFR突變型患者在EGFR-TKI耐藥后聯合阿帕替尼治療的單中心、單臂研究(ChiCTR1800017863)，仍然使用阿帕替尼250 mg加EGFR TKI治療，結果顯示DCR為80%，10%患者出現Ⅲ級蛋白尿，毒副作用可接受。

Li等[20]進行了一項單臂、單中心、探索性前瞻臨床研究(NCT03050411)，觀察EGFR突變型NSCLC患者在EGFR-TKI耐藥后聯合阿帕替尼治療的有效性與安全性，結果顯示中位PFS為4.6個月，無4級及以上不良反應，不良反應可控、可耐受，為EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇。另外，Xu等[21]觀察了?？颂婺崮退幒?，?？颂婺崧摵习⑴撂婺嶂委煹寞熜c安全性，結果同樣令人期待，全部患者中位PFS為5.33個月，患者耐受性好，無3/4級不良事件。Li等[22]指出，EGFR和VEGF/VEGFR信號通路聯系非常緊密，EGFR磷酸化可以上調VEGF表達，阿帕替尼與EGFR TKI之間存在協同效應，兩者聯合在抑制EGFR、VEGFR-2以及CD31(一種血管生成標志物)表達等方面有協同效應，除了降低微血管數量、VEGFA、EGFR及VEGFR-2磷酸化水平之外，還能抑制AKT/mTOR和ERK通路，延緩腫瘤生長[22-23]。

3. 阿帕替尼在EGFR野生型NSCLC治療中的研究： Lv等[24]進行了阿帕替尼聯合多西他賽二線治療EGFR野生型NSCLC患者單臂、開放、單中心、探索性研究(NCT01933347)，選擇了至少接受過一線化療失敗的驅動基因陰性、至少具有一個可測量病灶NSCLC患者30例入組，阿帕替尼500 mg/d口服和多西他賽60 mg·m2/d，d1，q3w，以PFS作為主要終點指標，結果顯示中位PFS為5.27個月，中位OS為9.63個月，DCR達96.55%，大部分患者在用藥后迅速出現腫瘤病灶縮小，大多數不良事件均為1～2級，3級AE主要包括高血壓、手足皮膚反應等靶向藥物特征性不良反應，血液學相關3級不良事件主要包括白細胞減少癥等化療相關的不良反應，總體耐受性良好。Yu等[25]一項阿帕替尼聯合多西他賽治療一線化療進展的晚期野生型NSCLC前瞻、開放、隨機對照、多中心臨床研究(NCT03256721)，結果顯示聯合組和單藥組PFS分別為6.3個月和2.6個月，DCR為86.67%和37.5%，提示阿帕替尼聯合多西他賽二線治療EGFR陰性NSCLC患者，具有一定的治療潛力。Wu等[26]報道了1例進展期、野生型NSCLC患者使用阿帕替尼聯合厄洛替尼治療的病例，患者為65歲女性，左上葉肺腺癌(cT4N2M1b，Ⅳ期)，PS評分為2分，PFS為15.4個月，除了手足綜合征和腹瀉之外，沒有見到其他的嚴重不良事件發生，但是作者沒有對其中的機制作進一步探討。

4. 小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)： 阿帕替尼在SCLC治療中也有不俗的進展。Yan等[27]進行了一項對化療后廣泛期非小細胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC)患者予以阿帕替尼維持治療的單中心、回顧性研究，23例誘導化療后無進展的患者被納入研究，每天口服250 mg阿帕替尼，直至病情進展或出現不可耐受的不良反應。結果顯示從維持治療開始中位PFS為4.1個月，從誘導化療開始中位PFS為8.3個月，相應的中位OS分別為12.5個月和17個月，常見的治療相關不良事件為手足綜合征(43.5%，10/23)、繼發性高血壓(30.4%，7/23)、疲勞(17.4%)、蛋白尿(13.0%)、惡心(13.0%)和口腔黏膜炎(8.7%)，血液學毒性有血小板減少(30.4%)、白細胞減少(26.1%)和貧血(17.4%)，3級或4級毒性主要是手足綜合征(8.7%，2/23)和高血壓(4.3%，1/23)。

Liu等[28]進行了阿帕替尼治療二線和二線后化療失敗SCLC患者的前瞻性研究(NCT02995187)，主要研究終點為PFS，22例二線和二線后化療失敗SCLC患者入組，19例患者可進行有效性評估，阿帕替尼500 mg，每天一次，口服，中位PFS達140 d，大多數不良事件均為1～2級，3級AE主要包括高血壓、蛋白尿等抗血管生成靶向藥物特征性不良反應。Fan等[29]一項阿帕替尼治療二/三線化療后ES-SCLC單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究(NCT02945852)，選擇了至少接受過前期二線化療失敗后的40例ES-SCLC患者入組，主要終點指標為PFS，次要終點指標為DCR、ORR、OS、安全性，每天阿帕替尼500 mg口服，28 d為一個治療周期，進行療效評價，截止最近一次的隨訪，共計28例患者死亡，中位PFS為90 d，中位OS為118 d，大多數不良事件均為1～2級，3級AE主要包括高血壓、蛋白尿等抗血管生成靶向藥物特征性不良反應；此外，Qiu等[30]進行了阿帕替尼聯合拓撲替康治療進展期SCLC的臨床研究，14例一線化療失敗后的晚期SCLC患者被納入研究，阿帕替尼每天250 mg以及拓撲替康2 mg qd，d1-d5，q4w直至疾病進展，ORR為14.3%，DCR達92.9%；Hong等[31]關于阿帕替尼治療二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC單中心回顧性研究，也提示有一定療效。上述幾個臨床試驗的初步結果，雖然樣本數都不多，但顯示了阿帕替尼在二/三線化療后ES-SCLC患者中令人鼓舞的客觀緩解率和生存數據，同時具有可接受的安全性，這提示阿帕替尼具有良好的臨床療效和可控的毒性，將很有可能為SCLC患者提供一種新的治療策略。

有專家對PD-1聯合阿帕替尼治療SCLC也進行了一些探索。Wang等[32]開展了免疫檢查點抑制劑(卡瑞利珠單抗)聯合甲磺酸阿帕替尼治療經一線標準治療失敗的廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床研究(PASSION，NCT03417895)，剛剛公布的結果顯示，阿帕替尼每日服藥組確認的ORR為34.0%，疾病控制率(DCR)為68.1%；中位無進展生存期(PFS)為3.6個月，中位OS為8.4個月。進一步分層分析發現，化療敏感患者(鉑類化療后疾病復發≥90天)和化療抵抗患者(鉑類化療后疾病復發<90 d)具有相似的ORR(37.5%vs. 32.3%)、中位PFS(3.6vs. 2.7個月)和中位OS(9.6vs. 8.0個月)。安全性方面，59例患者中，有43例(72.9%)患者報告了≥3級的治療相關不良事件，最常見的為高血壓(25.4%)、手足綜合征(13.6%)和血小板計數減少(13.6%)。整體而言，報告的不良事件可控。5例(8.5%)患者因為治療相關不良事件而停藥，沒有出現與治療有關的死亡事件。此研究提示在含鉑化療失敗的ED-SCLC患者中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼作為二線治療對化療敏感和化療抵抗患者均顯示出強有力的抗腫瘤活性，并具有可接受的毒性。

三、阿帕替尼的安全性評價

多項研究均對阿帕替尼單藥或聯合治療的安全性進行了很好的研究和評估。目前在肺癌臨床研究中納入樣本量最多的一項研究為Fang等[33]所做的一項阿帕替尼治療野生型、進展期三線及以上NSCLC患者的研究。此研究表明，36例患者中，主要不良反應為高血壓(55.6%)、手足綜合征(30.5%)、蛋白尿(22.2%)，4例因發生高血壓和手足綜合征阿帕替尼劑量改為250 mg，發生3級不良事件的有高血壓(16.7%)、手足綜合征(11.1%)、蛋白尿(5.6%)、中性粒細胞減少癥(2.8%)以及血小板減少癥(2.8%)，少見的不良事件還有黏膜炎(11.1%)、惡心(8.3%)、疲勞(5.6%)、轉氨酶升高(8.3%)、高膽紅素血癥(2.8%)、咯血(2.8%)、厭食(8.3%)、睪丸腫脹(2.8%)及腹瀉(2.8%)。大多數不良反應為輕度、可控，沒有發生4級不良事件或治療相關性死亡的病例。因此，阿帕替尼毒副作用輕微，風險可控，相較于傳統的化療藥物優勢明顯。

近年來，抗血管生成抑制劑在肺癌治療領域中的研究越來越廣泛，其重要性也越來越凸顯。多項研究表明，各種類型、分期的肺癌患者在阿帕替尼單藥及聯合治療(如EGFR-TKI，免疫檢查點治療，化療)中都有不同程度的獲益，對于ECOG評分較差的晚期肺癌患者或者接受多次放化療、不能耐受的患者無疑帶來了新的福音，但是，目前多數仍為小樣本研究，需要更大樣本量的研究來進一步驗證。不過，經過多線治療的VEGFR2-906T>C CC/TC 基因型、進展期NSCLC患者，使用阿帕替尼治療效果不好[34]；Fang等[35]研究顯示，發生高血壓的患者治療反應率比沒有高血壓的患者高5倍多，PFS和OS也明顯延長，考慮高血壓可能是阿帕替尼治療價廉、有效、早期的標志物。關于阿帕替尼抗血管生成的具體機制，以及聯合EGFR TKI、免疫檢查點治療等作用機制，是否能找到可預測療效和毒副作用的生物標志物來選擇最佳抗血管生成藥物等，仍亟待進一步探索。毋庸置疑，隨著研究的進一步深入，阿帕替尼抗腫瘤血管生成治療有望成為肺癌治療中的一個重要手段。