特發性肺纖維化與胃食道返流研究進展

陳宇平 朱 毅

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種慢性、進行性的間質性肺疾病，自確診起中位生存期一般為3～5年。IPF的病因至今未明，但肺泡上皮細胞相關的發病機制越來越受關注。研究發現，某種未知因素持續作用于肺泡上皮細胞，導致肺泡上皮細胞發生損傷或調亡；上皮下間質由于持續暴露而發生了以成纖維細胞活化為特點的過度修復過程，最終形成肺纖維化[1-2]。上皮細胞的損傷或調亡可能與遺傳易感性、吸煙、年齡、某些藥物、木材和金屬粉塵暴露以及病毒感染等有關。由于IPF患者中胃食道返流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)發生率高，GERD導致的微量胃內容物吸入可能是IPF肺泡上皮細胞損傷的原因之一；治療GERD來改善IPF預后的思路受到普遍關注。本文結合近年的資料，對GERD與IPF發生的關系和IPF患者中抗酸和抗返流治療的療效做一綜述。

一、慢性吸入與IPF特點的比較

GERD導致的微量、持續吸入可能造成肺損傷。但臨床上吸入造成的影響，與IPF的表現具有一定差異。

1. 吸入性炎癥的臨床過程與IPF存在差異： 吸入性炎癥的臨床表現可以從危及生命的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，到腦血管疾病患者中常見的吸入性肺炎[3]。但吸入性炎癥大多遵循炎癥性疾病的臨床經過，即病情痊愈或惡化，一般不產生IPF那樣持續進展的過程。

2. 吸入性炎癥的影像特點不同于IPF： 吸入性炎癥的影像通常為炎癥樣浸潤影或毛玻璃樣陰影[4]。根據ATS/ERS指南，IPF的高分辨率CT(HRCT)特點主要為蜂窩樣改變。IPF患者的病情可以不同，但影像學特征基本一致。這與吸入性炎癥的特點存在很大差異。沒有報道證實吸入性炎癥可以演變為蜂窩肺。因此從影像學角度，GERD無法被認為是IPF最初發生的因素。

3. 吸入性炎癥的肺部病理表現與IPF存在差異： 吸入性炎癥病理可見細支氣管炎、異物巨細胞以及含有大量脂質的肺泡巨噬細胞[5]。在實驗動物可見以支氣管為中心的炎癥和機化性肺炎[6]。吸入也可造成人類的機化性肺炎[7]。而IPF的主要病理特點除纖維化以外，是廣泛的肺泡上皮細胞凋亡以及成纖維細胞的抗調亡傾向。吸入性炎癥除了沒有纖維化和廣泛的上皮細胞凋亡外，其炎癥過程中的肌成纖維細胞會自然凋亡[6]。兩者的病理特點明顯不同。

4. GERD和IPF發病率存在明顯不同： GERD在人群中的發生率較高，西方國家為10%～20%，亞洲國家為6%～10%。但IPF在人群中的發病率僅為50/100 000或更低。GERD從概率上不可能是IPF的主要致病因素。GERD對肺的影響主要體現在肺功能上。有研究發現，抗返流手術可改善GERD患者的FVC、FEV1/FVC和FEF 25-75。說明GERD對氣道功能會造成一些影響[8]。

雖然吸入性炎癥與IPF存在諸多不同，但不能排除這樣一種可能，即：在一個存在廣泛肺泡上皮細胞凋亡的肺臟，吸入導致的損傷的表現與常人不同。IPF患者的BALF中，可以檢測出較高的酸度[9]。這種刺激在正常人可能并不會導致肺纖維化，但對于上皮細胞已經損傷的IPF患者，也許能夠啟動一種不為我們熟悉的過程：即沒有典型的臨床表現和炎癥浸潤影，而僅僅是氣喘和纖維化。雖然此時GERD仍不屬于IPF最初的發病環節，但已經成為其最重要的推動因素。該假設的確認還有待循證醫學證據的積累。但就目前而言，GERD導致IPF的猜測仍是缺乏依據的。

二、GERD與IPF病情的關系

Raghu等[10]發現87%的IPF患者存在GERD，高于一般人群。機制可能與肺纖維化導致肺容積縮小、胸內負壓增大、跨膈壓增加有關。這種機制導致的胃內容物返流，隨著纖維化的加重而更為頻繁，但多達90%的GERD患者沒有明顯癥狀[11]。Allaix等[12]比較了IPF合并GERD與單純GERD，發現雖然食管下段的括約肌張力和蠕動在兩組均正常，但IPF合并GERD的患者食管上段括約肌張力更低、近端食管酸液暴露更嚴重，提示IPF患者的吸入風險更高。隨著近端返流的加重，BALF中的胃蛋白酶含量也會增加[13-14]。研究發現，病灶左右不對稱的IPF患者GERD的發生率更高。在這些患者中，睡眠時位于下部的肺臟具有更明顯的纖維化和更快的進展速度。該研究直接提示GERD所致的吸入可能是IPF進展的重要因素[15]。GERD對纖維化的促進關系不僅限于病灶不對稱的患者[16]。除纖維化以外，返流還會導致肺功能的減退和急性加重頻率的增加[17-18]。此外，GERD還與肺移植患者的閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)有關。在肺移植術后的患者中，合并GERD的患者具有更高的BOS發生率；GERD嚴重的患者，BOS也更嚴重[19]。D'Ovidio等[20]也發現，肺移植術后在BALF中檢出膽酸的患者，BOS的發生率更高。

三、IPF患者的抗酸藥物治療

Lee等[21]242例IPF患者中，51%接受了抗酸治療?？顾嶂委煹幕颊逨VC下降的速率更慢，發生急性加重的比例更低，生存期更長。未使用抗酸藥物的患者中位生存期為896 d，使用抗酸藥物治療的患者中位生存期為1 967 d，經過抗酸治療的患者還具有更低的放射學纖維化評分[22]。Raghu等[23]的研究也表明，使用抗酸藥物治療GERD，可降低IPF患者的死亡率及急性加重次數。亞洲的一項研究發現使用抑酸劑時間在4個月以上的患者，其IPF相關病死率低于抑酸不到4個月的患者[11]。PPI本身還具有抗炎和減輕肺纖維化的作用[24-25]。爭議主要來自Kreuter等[26]對三個吡非尼酮研究(CAPACITY 004, CAPACITY 006和ASCEND)的數據作出的分析。624例IPF患者中有47%使用了抗酸治療。在52周的觀察期內，無論在疾病進展、全因病死率、IPF相關病死率、FVC變化和入院率等方面，兩組均無顯著性差異。造成該結果的原因可能與研究對象的不同有關。CAPACITY和ASCEND研究排除了等待肺移植的患者，與IPFnet的STEP、ACE研究相比[21-22]，前者患者的FVC基礎水平高于后者，GERD程度也較后者為輕，因此抗酸治療前者的獲益可能不如后者；其他因素如觀察時間較短、樣本例數不足等也可能對結論造成一定影響[26]。另外，即使在存在GERD的IPF患者中使用了抗酸劑，但在重復進行胃食道返流監測時，仍有63%的患者被認為是治療力度不足的[27]，因此抗酸藥物的劑量也可能對結果造成影響。最后，盡管質子泵抑制劑可以對抗酸返流，但它并不能抑制返流本身或減輕非酸返流。Kauer等[28]研究了53例GERD患者，發現其中有2/3的返流物性質都是混合性的。這可能是為什么部分患者使用質子泵抑制劑治療效果不佳的原因。Kilduff等[29]在IPF伴有咳嗽的患者中使用了高劑量的抑酸劑，發現酸返流事件雖然顯著減少，但非酸返流事件卻明顯增加。提示抑酸治療無法解決返流帶來的所有臨床問題?？偟恼f來，IPF患者可以從抗酸治療中獲益。2015年ATS/ERS/JRS/ALAT聯合頒布的IPF治療指南中，認為抗酸藥物治療適用于所有IPF患者，有益于患者的肺功能和生存獲益。但由于抗酸治療的最佳劑量有待明確、抗酸治療對非酸返流無效以及肺部感染等副作用的原因，抗酸藥物目前暫列為有條件推薦使用的藥物。

四、IPF患者合并GERD的外科手術治療

IPF中GERD帶來的問題并不能完全通過抑酸劑來解決，因為抑酸劑雖然能降低返流物的酸度，但無法控制如膽酸等構成的非酸返流。已發現IPF患者的BALF中具有較高的膽酸濃度[9]。膽酸在體外可激活肺泡上皮細胞和肺成纖維細胞[30]；動物實驗證明，慢性膽酸吸入可導致肺纖維化[31]。Borges等[32]報道了84例等待肺移植的IPF患者，團暴露時間(bolus exposure time, BET)較高的患者急性加重和死亡數量更多，但酸返流與患者病情的關系不明顯，說明非酸返流可能起著主要的作用。這些現象使得單純的PH檢測的不足被臨床認識，腔內阻抗監測由于能發現無酸返流而被臨床廣泛采用。如果檢測到非酸返流，同時抑酸劑效果不佳，或考慮到長期抗酸治療的潛在風險如感染、電解質吸收不良和藥物副作用等，就可能需要考慮外科治療方式。Linden[33]在一項等待肺移植的IPF患者所進行的GERD相關治療的研究中，發現行胃底折疊術的19例患者氧合未再惡化，而未進行手術的31例對照患者氧合進行性下降。Lee在一項涉及204例IPF患者的回顧性研究中，發現進行胃底折疊術的患者中位生存時間為2 252 d，未進行該術的患者中位生存時間為1 019 d。提示手術可能通過減少酸、弱酸和非酸返流獲得優于服藥的效果[22]。目前正在進行的WRAP-IPF研究 (NLM identifier: NCT01982968)評估了來自美國6個中心的IPF+GERD病例。29例進行了抗返流手術，另29例未手術。發現手術患者在48周時FVC下降了0.05 L而未手術患者下降了0.13 L。手術患者的急性加重、呼吸相關的住院次數和死亡人數更少，但上述參數未達到顯著性差異。這可能與樣本較小有關。該研究的另一個意義，是比較藥物和手術對IPF合并GERD的治療哪個更優，值得關注[34]。

五、肺移植患者的抗GERD治療

與IPF患者主要防止纖維化進展不同，肺移植患者主要防止的是以閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans, BO)為病理表現的慢性排異。由于肺移植術后GERD發生率可高達48%～76%；且這種返流伴隨著較明顯的胃酸和膽酸的吸入，Griffin等[35]研究了18例肺移植術后1個月內的患者，15例患者中有11例在BALF中檢測出胃蛋白酶，因此BO的發生，與GERD可能有關。雖然使用了抗酸藥物，但以膽酸返流為特點的非酸返流仍可見于50%的肺移植術后患者，BALF中也可檢測出膽酸[36]。由于膽酸是BOS發生的重要因素[37]，因此抗返流手術相比于抗酸藥物可能更有利于BOS的防治。Fisichella等[38]將BALF中的胃蛋白酶作為判斷吸入的指標，發現胃蛋白酶在進行了LARS術的患者BALF中僅有極低的濃度，直接證明了LARS在防止吸入方面是有效的。Davis等[39]報道了43例肺移植后發生BOS的患者接受胃底折疊術的轉歸?；颊叩姆喂δ苡兴纳?，部分患者的BOS得到緩解。但較早施行LARS手術對預防BOS并發癥具有更積極的意義[40]。研究人員比較了14例肺移植術后早期(3個月內)進行胃底折疊術與62例肺移植術后較晚進行抗返流手術(平均在移植后2年)的患者，發現早期手術者在1年和3年時間100%不存在BOS，而未早期行LARS的返流患者在1年和3年的BOS發生率為96%和60%。行LARS術的患者1年和3年的生存率均為100%，而后者僅為92%和76%。研究發現，術后6個月內進行LARS在移植物損傷方面優于6個月以后進行LARS的患者。但術前和術后早期進行抗返流手術，在預防肺損傷方面無顯著差異[40]。

六、治療OSA的意義

IPF患者中OSA比例高。OSA在應用抗酸治療的患者中也更多。OSA與夜間GERD相關。OSA加重GERD的機制，可能是胸腔內負壓的增加，通過反復的“牽拉”，降低了下位食道的括約肌張力，促使返流發生。說明GERD+OSA的患者更需要關注，意味著返流和吸入的程度更加嚴重。以CPAP治療OSA可減少夜間GERD的發生。但是，OSA的治療是否能夠減輕IPF患者的GERD或吸入，還需要更多的循證醫學支持[21]。

距Mays提出肺纖維化與吸入的關系之后40多年的今天，胃食道返流是否能引發間質性肺炎還缺乏依據。但GERD作為一種IPF進展的因素已得到大量文獻的支持?？顾嶂委熆筛纳苹颊叩姆喂δ?、減少急性加重并延長生存時間。指南有條件地推薦在所有IPF中使用抗酸藥物。有限的證據表明，抗返流手術可能較藥物治療效果更優。在預防肺移植患者的BO方面，抗返流手術的作用得到了肯定?？梢韵胂?，如果返流癥狀難以控制或有客觀證據證明仍存在嚴重的返流，手術將是可以考慮的選項。近年來，多數治療IPF的新藥都是通過抑制纖維增生、細胞外基質的合成和沉積來改善纖維化的。它們與藥物及手術抗返流治療聯用，有可能進一步增加患者的獲益。