格列齊特固體制劑增溶技術研究進展

王林杰，高 嵩，王媛媛，紀 昕

(1.中國石油大學勝利學院 化學工程學院，山東 東營 257000；2.電子科技大學 光電科學與工程學院，四川 成都 610054；3.山東科技大學 化學與環境工程學院，山東 青島 266590；4.東營市廣饒街道社區衛生服務中心，山東 東營 257300)

格列齊特是第二代口服磺脲類藥物，能選擇性地作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌，對治療非胰島素依賴性糖尿病(Ⅱ型)有很好的效果[1-2]，并能一定程度上抑制糖尿病并發癥的發生，臨床應用非常廣泛[3]。但它屬于BCS Ⅱ類藥物，溶解度較低，嚴重影響其溶出度和生物利用度[4]。本文通過對諸多文獻研究的梳理，歸納總結了格列齊特固體制劑增溶技術研究進展，以期對格列齊特固體制劑研發及臨床用藥有所指導。

1 固體分散體

固體分散體是藥物與親水性載體結合，抑制晶格生長呈現無定形狀態，進而增大藥物溶解度和生物利用度的技術[5]。歷經多年發展，固體分散體已然成為最為普遍的固體制劑增溶技術。Febriyenti(2019)等[6]以PVP K30和PEG6000 的1∶1組合物作為親水性聚合物，使用溶劑揮發法制備固體分散體。PXRD、FT-IR、DSC和SEM結果表明，格列齊特分子以無定形狀態分散在聚合物中，且分子間無氫鍵作用。溶出實驗結果表明，制備固體分散體后，格列齊特的溶出度相對于純藥物增加了5倍。Subrata Paul(2019)等[7]采用溶劑揮發法，以親水性煅燒氧化硅顆粒 (Aerosil?380)為載體制備了固體分散體，并利用動物實驗探究了新研制劑的降血糖能力。結果表明，制備固體分散體后，格列齊特以無定形狀態與載體以分子間氫鍵結合，且藥物溶出度增加了10倍。動物實驗結果表明，新制固體分散體能將小鼠血糖值降低64%，而市售藥物只能降低37%，制備固體分散體后極大增加了格列齊特的藥效和生物利用度。雖然固體制劑技術可以明顯增加難溶藥物的溶解度和溶出度，但過多聚合物使用導致的制劑老化問題仍無法根本消除[8]，亟待后期研究解決。

2 包合物

包合物為一種特殊的絡合物，它由一種分子部分或全部包合于另一種分子的空穴內而形成[9]。目前，應用于格列齊特的包合物材料主要是β-環糊精。β-環糊精為兩親性物質，為非極性筒狀空腔結構[10]，其外部呈親水性，但能在疏水性內核中包裹疏水性藥物而形成包合物。藥物與環糊精形成包合物后，由于環糊精外部親水性的作用，會極大的增加格列齊特溶解度和溶出度，進而提高其生物利用度。Sapkal(2007)等[11]對制備格列齊特-β-環糊精包合物的常用方法進行分析，以期找到可用于工藝放大的制備方法。作者分別用直接混合法、捏合法和共沉淀法對小量和大量格列齊特、β-環糊精進行處理，并對其進行紅外、X射線衍射和溶出測定。結果表明，捏合法和共沉淀法成功制備了包合物。但若需處理更多藥物量，捏合法更加節省時間，且其回收率為98.76%，大于共沉淀法的回收率(92.05%)。因此，在大規模生產時可優先選用捏合法。Lo(2006)等[12]用液-液萃取法和中和法分別制備了格列齊特-β-環糊精包合物，并對兩種包合物的溶出性質進行比較。從FTIR和DSC圖譜可知，兩種方法都成功制備了包合物。溶出試驗表明，兩種方法制備的包合物的溶出度都大于其物理混合物和格列齊特的溶出度，且采用液-液萃取法制備包合物的溶出度大于中和法。

3 聚合物膠束

兩親性高分子材料自組裝形成的能量穩定狀態的分子有序聚集體稱為聚合物膠束[13]。制備聚合物膠束的高分子材料具有兩親性，其親水段和親油段在溶劑中逐漸轉變為經典的殼-核結構，親脂型藥物可以裝載到“核”中包封載運。聚合物膠束具有尺寸小、緩釋、靶向作用和穩定的優點[14]，親油段基團可以抑制難溶性藥物重結晶，增大藥物溶出度和生物利用度。Laha(2019)等[15]以支鏈淀粉改性硬脂酸乳為兩親性共聚物，制備殼-核結構雙親體系，并用光散射技術表征的膠束粒度分布。結果表明，制備的共聚物粒度為納米級，格列齊特包埋在親油性內核中，明顯增加了格列齊特藥物溶出，而且該共聚物微球還能延長藥物釋放持續時間，為長時間監控血糖值提供可能。

盡管利用聚合物膠束技術提高難溶性藥物溶出的研究有很多，但能工藝放大供給生產的卻很少。主要原因有兩點：一是聚合物膠束遇水極不穩定，生產和運輸條件難以控制；二是該劑型受臨界膠束濃度影響而濃度很低，很難包封更多藥物。雖然凍干和包材技術的革新降低了環境對制劑的影響，但低載藥量和長時間的制劑穩定性仍無法解決，技術的完善仍需我們不斷努力。

4 雙分子層骨架包封

雙分子層骨架包封系采用合適的雙分子層狀材料對難溶性藥物進行固定和運載。目前，主要采用的載體為層狀雙金屬氫氧化物。該載體為層狀陰離子化合物，又稱類水滑石化合物，能為藥物提供緩釋、控釋效能，提高溶解度。其層間陰離子具有可交換性且晶粒尺寸分布可調控[16]，是一種優良的生物活性分子的多功能性包封材料，在制藥和化妝品領域具有很大的應用前景。層狀雙金屬氫氧化物作為藥物載體研究起步較晚，但是Conterosito(2013)等[17]已經成功使用層狀雙金屬氫氧化物包載格列齊特藥物分子。新載體為Zn-Al和Mg-Al金屬組合物，藥物分子處于載體內層。PXRD、FT-IR和DSC研究結果顯示，層狀雙金屬氫氧化物載藥體系具有較高的化學和熱力學穩定性，且能一定程度上穩定包封藥物。

目前雖已有相關研究探究了骨架體系載藥的可行性，但在載體毒性、藥物分子在骨架中的形態和包封率、制劑溶出增強或緩釋作用方面并無深入研究，也未對制劑穩定性和原輔料相容性做后期實驗，亟待后期研究解決。

5 原位微粉化技術

藥物晶體粒徑的減小可以增大顆粒比表面積，進而改善藥物溶出。在格列齊特制劑開發過程中，我們一直采用球磨機、氣流粉碎機等機械設備對其進行物理研磨粉碎，但是得到的微粉粒度分布不均且容易團聚。為了解決上述問題，可采用化學法使藥物重結晶以控制晶體粒徑，得到微米級的藥物晶體。Talari, R(2010)[18]分別采用了溶劑變換法和pH變換法對格列齊特進行重結晶微粉化處理，以增加其溶出度和生物利用度。粒度結果表明，溶劑變換法和pH變換法制備的晶體尺寸分別比原晶體降低了30倍和61倍；體外溶出數據表明，微粉化后的體外溶出速率得到了明顯的提高；由小鼠藥-時曲線可知，在小鼠服用格列齊特后，溶劑變換法和pH變換法制備微晶的降糖效果相對于原藥分別提高了12.49%和21.04%。Varshosaz(2008)等[19]用溶劑變換法成功對格列齊特進行了重結晶微粉化處理。作者以羥丙甲纖維素為穩定劑，并對得到的重結晶溶液凍干以得到微粉化藥物。實驗結果表明，晶體形狀由棒狀并為菱形或立方形，且與原晶體相比，微粉化后晶體的顆粒尺寸降低了50倍。PXRD結果表明，微粉化晶體的結晶度相對于原晶體有了明顯降低，15min溶出度增加至原晶體的4倍。

6 自乳化藥物轉運系統

自首個自微乳化制劑(SEDDS，Self-Emulsifying Drug Delivery System)—環孢霉素上市以來，人們對自乳化系統的研究熱情空前高漲。自乳化系統是指由油相、助溶劑和表面活性劑發生自乳化作用后生成的均一穩定的乳狀液，目前已知的自乳化系統有自微乳化和自納米乳化載藥系統。自乳化系統能將藥物以分子狀態穩定包載在乳劑中，乳滴間的靜電斥力可使乳劑以微米或納米粒徑分散，提高難溶性藥物溶解性。Dash(2015)等[20]用Captex 355為油相，Solutol HS15為表面活性劑和Imwitor 988為助表明活性劑成功制備了格列齊特自微乳化藥物運載系統。PXRD、DSC和SEM結果顯示，自乳化系統為均一穩定的無定形球狀物，微球粒徑為29.4 nm。溶解度實驗結果表明，自微乳化系統的溶解度是原料藥的1367倍。同樣的，Agrawal(2015)等[21]以卵磷脂、吐溫80和Transcutol P為油相成功制備了格列齊特自乳化系統。結果表明，格列齊特分子以無定形狀態分散在自乳化系統中，極大提高了藥物的釋放度。動物實驗結果表明，新制制劑的血糖控制效果明顯優于市售制劑，有應用于工業生產的可行性。

7 結語

隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發病率越來越高且有了年輕化的趨勢，格列齊特作為一種高效的Ⅱ型糖尿病治療藥物依然具有極高的研究價值。雖然我們應用了許多制劑技術用于改善格列齊特的溶解性，但上述技術手段也存在很多問題，如固體分散體載體老化、膠束的不穩定等，工藝放大至生產層面仍很難實現。但是，格列齊特的高效和低并發癥優勢，使該藥物在短時間內很難被替代，制劑工作者仍在努力尋求新技術和新材料以解決現有問題，科技的發展永無止境。