雌激素和新型冠狀病毒肺炎的相關性

宋利革 李靜 康志強

鄭州大學附屬鄭州中心醫院內分泌科 450000

2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情爆發以來，已在全球范圍出現了大規模流行，被列為“國際關注的突發公共衛生事件”。截至2020年10月8日，全球累計確診3 600余萬例，死亡超過100萬例。研究發現，新型冠狀病毒肺炎患者男性重癥比例高于女性，合并基礎疾病的老年男性病死率較高[1-2]。由此可見，雌激素在新型冠狀病毒肺炎疾病進展中可能發揮一定作用，存在相關性。以下就雌激素與新型冠狀病毒肺炎的相關性進行綜述。

1 新型冠狀病毒肺炎概述

1.1 SARS-CoV-2的起源 冠狀病毒是一組大型的、有包膜的、正義的單鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬(Coronavirus)，冠狀病毒屬共存在4個亞科，分別是α、β、γ、δ。第1個已知的冠狀病毒是禽傳染性支氣管炎病毒，于1937年分離出來，是導致雞毀滅性感染的原因[3]。1965年，第1例人冠狀病毒從鼻腔中分離出來，由Tyrrell和Bynoe[4]在體外培養的人胚胎纖毛氣管細胞上培養成功。當人類文明進入21世紀，冠狀病毒已經3次嚴重威脅了人類健康，分別為爆發于2003年的嚴重急性呼吸窘迫綜合征病毒(SARS-CoV)[5]，2012年的中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)[6]，以及此次正在持續的SARS-CoV-2。此次武漢發現的SARS-CoV-2是一種以前尚未在人類中發現的新型冠狀病毒。

SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性。進化分析顯示，SARS-CoV-2的基因特征與SARS-CoV和MERS-CoV有明顯區別，與SARS-CoV的核苷酸同源性達到79%，與MERS-CoV的同源性達到約50%[7]，與來自中華菊頭蝠(中國馬蹄蝠的一種)的蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat severe acute respiratory sydrome-related coronaviruses)最為相似，核苷酸同源性達到88%，提示蝙蝠可能是該病毒的原始宿主[8]。

1.2 新型冠狀病毒肺炎的發病機制 新型冠狀病毒肺炎是指SARS-CoV-2感染導致的肺炎，癥狀一般為發熱、乏力、干咳、逐漸出現呼吸困難，嚴重者表現為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙[9]。全世界有文獻記錄的首例對新型冠狀病毒肺炎死亡患者的病理解剖發現，患者肺部表現為彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，符合ARDS表現，肺部總體病理學表現與SARS和MERS相似[10]。新型冠狀病毒肺炎發病機制目前仍不清楚，以下兩方面為其可能的病理生理機制。

腎素-血管緊張素系統(RAS)是調節血壓和鈉/水內環境穩定的一個重要途徑，由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)、血管緊張素Ⅱ 2型受體(AT2R)構成。研究發現，SARS-CoV是通過病毒包膜表面的突糖蛋白S與人體的ACE2相互結合來感染人的呼吸道上皮細胞[11]。ACE2是ACE的同源物，羧肽酶生成AngⅡ，AngⅡ是RAS主要活性肽[12]。研究發現，注射SARS-CoV S蛋白可下調ACE2的表達，小鼠體內AngⅡ水平顯著升高并加重酸性誘導的急性肺損傷，而通過阻斷RAS可使其減弱[13]。在ARDS小鼠模型中同樣發現，敲除ACE2基因的小鼠表現出更嚴重的癥狀，而過表達ACE2有一定的保護作用[14]。綜上所述，SARS-CoV感染導致嚴重肺衰竭的機制可能是SARS-CoV S蛋白抑制ACE2的表達引起AngⅡ表達水平升高，鑒于SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2相互作用的方式與SARS-CoV的S蛋白一樣，故這兩種病毒可能存在共同的致病機制[7-8, 15-17]。提示調節RAS中ACE2功能，可能是減輕SARS-CoV-2引起嚴重肺損傷的一種方法。除此之外，炎性反應風暴在SARS、MERS和流感中都是導致患者死亡的重要原因。在本次疫情中，細胞因子風暴也是新型冠狀病毒肺炎患者向重癥和危重癥發展的重要因素，是引起許多患者死亡的重要原因。與SARS-CoV感染相似，SARS-CoV-2感染也會導致白細胞介素(IL)-1β、γ干擾素誘導蛋白10(IP-10)、血清單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-4和IL-10等炎性細胞因子增加。此外，重癥監護室的新型冠狀病毒肺炎重癥患者體內粒細胞集落刺激因子、IP-10、MCP-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等比輕型明顯增多[1]。

2 新型冠狀病毒肺炎與雌激素

武漢市金銀潭醫院聯合國內多家醫療機構的研究人員于2020年1月24日《Lancet》在線發表論著，報告了至2020年1月2日，有41例住院患者經實驗室方法確診為SARS-CoV-2感染，多數感染患者為男性(30/41，73%)，進入重癥監護室的男性患者占85%[1]。Punjani等[18]對紐約市2020年2月29日至6月12日進行SARS-CoV-2檢測的911 310名人群數據進行了統計分析，發現SARS-CoV-2感染存在性別差異，男性陽性病例高于女性(n=106 275，51.36%)、住院病例(n=29 847, 56.44%)高于女性，而死亡病例(n=13 054，59.23%)同樣高于女性，這一趨勢在按年齡分層后仍然存在?？傮w分析，新型冠狀病毒肺炎男性易感，感染患者病情較重，死亡率高。雌激素在其中可能發揮一定作用。

雌激素是一種G18類固醇激素，對生殖系統、呼吸系統、心血管系統、免疫系統、中樞神經系統均具有一定的調節作用[19]。其在新型冠狀病毒肺炎發病中的作用機制可能通過以下兩條途徑(圖1)。

2.1 雌激素可調節RAS中ACE2的表達 新型冠狀病毒肺炎患者嚴重者可出現ARDS、急性心肌損傷、多器官功能衰竭，且合并高血壓、心血管疾病、糖尿病的人群病死率遠高于無并發癥人群。在肺部，激活RAS可以通過多種機制導致急性肺損傷，如血管通透性的增加和肺泡上皮細胞的改變[20]。增加ACE2的表達，阻斷RAS可能是臨床治療SARS-CoV-2誘導的急性肺損傷的一個重要途徑[21]。有研究發現，雌激素可降低肺動脈高壓，減輕急性肺損傷程度。在持續低氧引起的缺氧性肺動脈高壓模型中發現，單純低氧組、去勢+低氧組大鼠血漿和肺組織ACE活性、肺動脈ACE mRNA表達、血漿和肺組織AngⅡ含量及肺組織AT1R蛋白與mRNA表達均顯著升高；給予外源性雌激素干預后，這些指標均顯著下降至假手術組水平；結果表明，雌激素有抗肺動脈高壓的作用[22]。此外，雌激素可下調ACE并同時上調ACE2、AT2R在人心房組織中的表達，從而發揮對心肌的保護作用[23]。Ji等[24]發現，高血壓去勢組大鼠腎組織ACE2活性與假手術相比下降30%，且腎小球的病理損傷加重，與高血壓組相比，腎小球硬化程度增加了1.7倍；雌激素干預后，ACE2活性得到逆轉，腎組織損傷減輕。Zhang等[25]發現，ACE2活性水平與女性原發性高血壓患者的體重指數、收縮壓和脈壓呈負相關，與ACE2、血糖和雌激素水平呈顯著正相關。Lee等[26]研究發現，一側腎動脈阻斷可保護雌性大鼠腎臟免受高血壓和心臟損傷，其機制在于內皮細胞ACE2/Ang(1-7)的增加。以上研究均提示雌激素在血管內皮細胞RAS中發揮重要作用。

綜上所述，雌激素可能通過調節RAS，上調ACE2表達，發揮對新型冠狀病毒肺炎女性患者的保護作用。

2.2 雌激素調節免疫炎性系統 炎性反應風暴即細胞因子風暴，是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統過度激活，一旦發生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。細胞因子風暴是新型冠狀病毒肺炎患者向重癥和危重癥發展的重要因素。多項研究提示，雌激素有降低體內炎性因子水平、調節免疫炎性系統的作用[27-28]。研究發現，去卵巢大鼠體內的炎性因子(TNF-α、IL-1β)表達增加[29]。對去勢小鼠給予外源性雌激素補充治療后，也發現雌激素可以顯著降低這些炎性因子的表達，可見雌激素能夠削弱炎性因子的功能，發揮對機體的保護作用[27]。研究發現，雌激素調節炎性反應，對急性肺損傷有治療作用[30]。此外，研究表明，雌三醇能減少肺部免疫細胞的募集和炎性反應，保護雌性小鼠免受嚴重流感的侵襲[31]。由此可以推測在新型冠狀病毒肺炎患者體內，雌激素可能通過調節免疫炎性反應系統，發揮對機體的保護作用。

3 總結與展望

由于分布及作用的廣泛性，雌激素與新型冠狀病毒肺炎的發生、發展存在一定相關性，然而以上很多都是基于假設以及以往SARS的研究，尚需要進一步的研究來證實。目前針對新型冠狀病毒肺炎的全球衛生工作的主要目標仍然是有效隔離患者并篩查可能被感染者以限制傳播，該目標應繼續。本篇綜述的目的是為新型冠狀病毒肺炎的治療提供一個新的方向，以幫助緩解癥狀和預防死亡，與此同時為新型冠狀病毒肺炎疫苗研制爭取時間。