人工智能在糖尿病視網膜病變診斷中應用的研究進展

董榮娜 李晶

天津醫科大學朱憲彝紀念醫院內分泌科，天津市內分泌研究所，衛健委激素與發育重點實驗室，天津市代謝性疾病重點實驗室 300134

人工智能(artificial intelligence)是計算機領域重要的前沿技術[1]，簡言之，就是通過軟件/機器模擬人類的智能，它的本質是一個計算機系統替代人類認知的技術。人工智能可以按照既定的學習步驟，像人類一樣不斷的學習和進化。本質上，這種形式的“高級訓練”允許計算機判斷和權衡不同結果[2]，就是讓計算機像一個專業的醫生一樣去處理問題。

糖尿病視網膜病變(DR)是一種可以導致嚴重視力損害的眼科疾病，是糖尿病患者失明的主要原因。往往只有到了DR晚期才會出現明顯的癥狀。如果盡早發現，就可以通過早期干預來避免視力損害。目前，DR的診斷面臨著突出的問題：(1)大量的診斷任務壓力巨大。(2)人工閱片效率低，患者得不到即時反饋。(3)優質醫療資源不足，漏診、誤診存在[3]。通過人工智能對眼底圖像進行分析，將有助于減輕防治DR的衛生經濟負擔。盡早篩查可以使90%的患者避免失明[4-5]。本文對這一領域的研究進展加以綜述。

1 人工智能的原理

人工智能技術主要分為以下幾大類：機器學習技術、自然語言處理方法、語音、視覺、專家系統、機器人技術等。到目前為止，眼科診斷中應用較多的是機器學習技術和深度學習技術。機器學習過程主要包括兩部分：訓練數據庫和驗證數據庫[6]。首先，將成千上萬個不同情況的DR真實圖像匯總為訓練數據庫，其中大量的數據都已經被真正的眼科專家按照分級標準進行特征性的診斷和標注。然后，設置特定的程序，讓計算機不斷的接觸和識別訓練數據庫中的已知圖像，在識別大量已經明確的視網膜圖像之后，通過建立輸入、輸出模型，讓計算機學會對DR進行診斷[7]。類似一個年輕醫生自然成長的過程，先學習理論，然后通過不斷實踐，由上級醫生不斷糾正和指導，從而提高自身水平，計算機也會不斷通過驗證數據庫中的數據來驗證建立的算法，從而不斷提高診斷的準確性。

2 人工智能在DR診斷中的應用

2.1 基于數字化成像的遠程DR診斷研究 糖尿病患者需要每年進行1次眼科檢查，尤其對于危險因素沒有得到良好控制的患者，早診斷、早治療格外重要。但是現實中，接受年檢的患者不超過50%?？赡苁腔颊咦陨碓?，也有醫師不足或告知不充分的因素[8]。相對簡單的解決途徑是先獲取眼底彩色圖像，然后遠程發送給眼科專家判讀。已經有許多國家開展了基于眼底照相技術的DR的遠程醫療。常見的遠程診療系統主要包含以下3個部分：(1)能夠獲取高質量視網膜圖像的圖像采集系統。(2)評估DR嚴重程度的圖像閱片系統。(3)將診斷結果傳達給基層醫師或患者的臨床協調系統。包括英國的NHS系統下的National Health System Diabetic Eye Screening Program(NDESP)項目，還有美國Joslin Vision Network(JVN)等遠程醫療診斷網絡，都一定程度的改善了糖尿病患者致盲率。國內也有類似的項目，如北京市西城區德勝社區衛生服務中心建立社區DR遠程篩查系統，也取得了很好的效果[9]。這樣雖然提高了篩查率，但仍然存在經濟成本和時間成本問題。與遠程診療系統配套的便攜設備是下一代遠程設備的發展趨勢。如手機設備不僅具備眼底圖像采集功能，還將視力眼壓等眼科軟件、血糖、血壓等全身情況監測軟件集于一身，既便攜、好操作，又簡化了就診和護理的流程。此外，智能手機軟件還可以整合數據，便于隨訪。但還要依賴專業眼科醫師進行分析診斷，以準確的制定后續的診療和隨訪方案。這就催生了使用全自動的基于人工智能的分級系統評估圖像的需求。

2.2 基于深度學習的人工智能軟件在DR診斷中的應用 深度學習被認為是一種很有前途的圖像/視頻分類和檢測技術，它受到大腦神經元的啟發，是人工智能的一個子領域。近幾年基于眼底照相的糖網人工智能診斷技術是眾多眼科疾病AI研發的首選目標。在國外，Google團隊研發了糖網人工智能診斷系統，其研究成果主要是基于國際上的公開數據集[10]。2018年4月，美國食品藥品監督管理局批準了一種人工智能算法，由IDX公司研發，與眼底照相機結合用于自動識別眼底疾病[11]。人工智能領域在眼科診斷中的高度聚焦，催生了多項利用視網膜圖像來測試人工智能診斷系統的研究。Wong等[12]提出基于微動脈瘤和出血的DR的分期模型。Yazid等[13]發表了基于反面閾值法的硬滲出和視盤的分析模型。Akyol等[14]通過使用關鍵點檢測、紋理分析和視覺字典技術進行眼底視盤圖像檢測。研究表明，計算機智能自動檢測的敏感性為75%～94.7%，特異性和準確性相當。另外，一項使用基于智能手機的眼底攝影系統的研究也顯示了積極的結果[15]。研究報告稱，EyeArt軟件用于手機拍攝的視網膜圖像時，檢測DR的靈敏度高達95%以上[16]。最近，EyeNuk對傳統臺式眼底照相機拍攝的視網膜圖像進行的研究表明，EyeArt智能系統對DR篩查的敏感性為91.7%，特異性為91.5%[17]。Ting等[18]用傳統眼底照相機拍攝了多張視網膜圖像，研究表明，深度學習在識別DR方面具有很高的靈敏度和特異度。一個自動遠程DR篩選程序——智能視網膜成像系統，將免散瞳視網膜圖像與早期治療DR研究的標準數據集圖像進行比較，可根據病變情況提出轉診建議，其具有良好的靈敏度和較低的假陰性率。

IDx-DR是美國食品藥品監督管理局批準的第一個在非眼科醫療從業人員用于檢測DR的人工智能算法，每只眼睛需要拍攝兩張45度數字圖像(一張以黃斑為中心，一張以視神經為中心)，眼底圖像會被發送到云服務器[11]。然后，服務器利用IDx-DR軟件和“深度學習”算法，通過與眼底圖像的大數據集進行自主比較，僅在20 s內提供診斷結果，并建議轉診或復查，該技術的靈敏度和特異度分別為87.4%和89.5%，而且可用于非眼科專業人員[19]。目前，我國DR的標準測試集尚屬于空白，還需建立高質量的DR標準測試集，并推動共享，以推動我國眼科人工智能技術良好、健康發展。

2.3 基于光學相干斷層掃描(OCT)成像的人工智能在DR診斷中的應用 OCT是一種非損傷、非接觸性、在活體上對視網膜的細微結構進行橫截面掃描的檢查方法，是臨床上診斷視網膜病變的重要手段，對于黃斑水腫的判斷尤為重要。糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者失明的主要原因。既往都是設備掃描后再人為判斷疾病程度，隨著人工智能技術的應用，Chan等[20]整合了幾種深度學習程序來區分正常和糖尿病性黃斑水腫受試者的OCT圖像。他們聯合應用了Alexnet、Vggnet和Googlenet的深度學習特點，使用兩個數據集(來自新加坡眼科研究所和香港中文大學)，其軟件判斷的準確性高達93.75%。Alsaih等[21]使用新加坡眼科研究所的數據集，比較各種機器學習技術，研發的最佳識別糖尿病性黃斑水腫的數據集敏感性為87.5%，特異性為87.5%。另外，Gerendas等[22]研究關注機器學習在檢測和分析糖尿病性黃斑水腫患者預后方面的潛力，結果顯示312個潛在的預測特征可以預測最佳矯正視力的預后。Hecht等[23]開發的一個機器學習程序，利用OCT圖像參數，包括硬性滲出物、視網膜下液體的存在、黃斑水腫的類型和視網膜層內囊腫的位置，來區分糖尿病性黃斑水腫和假性眼球囊樣黃斑水腫，該程序敏感性94%～98%，特異性94%～95%，其在治療方案的制定方面有重要的指導意義。隨著人工智能在這一領域的穩定性和適用性的增強，人們希望這些算法能夠對各種疾病的診斷和管理產生積極影響。De Fauw等[24]證明，一個基于OCT的人工智能分析程序在提供建議方面可以與眼科專家相匹配甚至超過專家，經過14 884次OCT的訓練，它甚至能夠通過OCT掃描識別眼科急癥。Kermany等[25]還利用深度學習開發了一種基于OCT檢查的臨床決策支持系統，可用于診斷分析和提供診療建議。還有人工智能程序，可以用于評估預測抗血管內皮生長因子治療的必要性，類似的程序也可能很快被用于幫助篩查或監控患者[26]。

3 人工智能的局限性

盡管人工智能能夠帶來很多積極的變化，但是也有其局限性。鑒于有裝置的敏感性和特異性低于90%，理論上10例患者中可能有1例出現假陽性和假陰性結果[11]。所以，它不是絕對安全的。因此，必須提前告知患者和醫生，目前的設備不是100%可靠的。假陰性結果可能會提供一種關于視網膜病變狀態的偽安全感。目前，全面的眼科檢查仍然是篩查的黃金標準，除非得到適當的證明，否則還不能完全用人工智能設備代替。除了DR外，糖尿病還有許多眼部表現，包括青光眼、老年性黃斑變性、白內障、干眼癥等。對這些患者進行全面的檢查是正確診斷和治療的必要條件。雖然一定比例或更高的受試者可以通過IDx-DR檢測到，但許多微小的病變會因為無法檢測而被忽略。

綜上所述，人工智能在醫學診斷中的應用，尤其是在眼科領域的應用，預示著一個新時代的到來。它極有可能完全改變DR的診療模式。目前基于廣域成像和OCT血管造影的血管分析可能對于DR的診斷更為精準。然而，較高的成本會限制其有效應用。使用人工智能對眼部成像、系統參數和其他血清生物標志物進行分析，可提供更全面的診斷建議，未來可能比人類專家的診斷更為精準。

盡管人工智能還存在很多局限，但人工智能的應用，無疑可以讓醫生減輕工作負擔，提高診療效率，為衛生服務行業帶來了非常積極的支持。2019年中國醫藥教育協會智能醫學專委會智能眼科學組牽頭發布了“基于眼底照相的DR人工智能篩查系統應用指南”，以促進人工智能在DR中的合理應用[27]。雖然人工智能對衛生保健部門有幫助，但以目前的研究水平還不能完全代替臨床醫生，仍然需要人工智能不斷的自我優化和完善，以帶來更多新的希望。