國際糖尿病足工作組《糖尿病足感染診斷與治療指南(2019版)》解讀

徐俊 許樟榮

1國家衛生健康委員會激素與發育重點實驗室(天津醫科大學)，天津市代謝性疾病重點實驗室，天津醫科大學朱憲彝紀念醫院&天津市內分泌研究所，糖尿病足病科 300134; 2戰略支援部隊特色醫學中心，北京 100101

1 背景

國際糖尿病足工作組是一個專門致力于糖尿病足診斷、治療、護理、預防的全球性組織。每4年召開1次會議，稱為國際糖尿病足論壇(ISDF)。因為國際糖尿病足工作組的發起人是荷蘭糖尿病足專家Karel Bakker教授，會議地點固定在荷蘭海牙。在2019年召開的第8屆ISDF，2019年版的國際糖尿病足指南正式發布，在2015年指南的基礎上，2019年版將近年來最新的研究進展融入其中。本次指南一共推出了6個專項指南和1個實踐指南，在原有5個指南：《糖尿病足潰瘍預防指南》、《糖尿病足潰瘍減壓指南》、《糖尿病足潰瘍周圍動脈病變診斷、預后與管理指南》、《糖尿病足感染診斷與治療指南》、《糖尿病足潰瘍創面愈合干預指南》的基礎上，增加了《糖尿足潰瘍分類指南》，并將這6部分的指南要點擇出合并成一個適合基層操作的普及版的實踐指南。指南最后一部分即第8部分是介紹該指南制定的方法學。指南英文原文可以從國際糖尿病足工作組的官網(www.iwgdfguidelines.org/contact)獲得，中文版可見《感染、炎癥、修復》雜志2019年第20卷第3～4期。

筆者有幸參與了這次大會，并得到國際糖尿病足工作組的授權，組織國內專家和筆者一起將該指南翻譯成中文[1]。筆者還翻譯和介紹過前幾個版本的國際糖尿病足工作組糖尿病足指南(2015版)[2-3]，也參與中華醫學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組制定的《中國糖尿病足防治指南》[4]。結合今年美國糖尿病學會頒布的《診斷與治療糖尿病足感染》[5]和最近由我國學者發布在《Burns Trauma》上的《糖尿病足多學科預防與管理指南》[6]，現對《糖尿病足感染診斷與治療指南(2019版)》進行解讀。

2 解讀

本指南是按照患者-干預-比較-結局(PICO)原則，提出了8個臨床問題，然后圍繞這些問題推出27條推薦要點。同時在部分臨床問題和推薦要點內部進一步分為2～3點，層層遞進解決臨床問題，所以這部感染指南對于臨床非常具有實踐指導意義。下面將依次展開介紹。

第1個問題：(a)糖尿病足感染(DFI)患者隨著感染嚴重程度的增加，會增加住院、感染難以控制或截肢的不良結局發生嗎？(b)哪些DFI患者需要住院？

眾所周知，嚴重的DFI必然會帶來不良的結局。這樣就引出了怎么判斷DFI。雖然DFI非常明確，是病原微生物入侵足部創面，導致組織壞死。但是在診斷DFI 時要依靠臨床表現，就是創面局部的表現和全身的炎性反應，而不是絕對依靠足部細菌的培養。對于這個推薦要點，在初次判斷糖尿病足創面時一定要牢記在心。因為皮膚本身在沒有創面時，就存在大量細菌。一旦出現創面，這些細菌就有可能進入其中，但如果沒有引起組織的壞死及紅、腫、熱、疼等局部炎性反應和全身反應，比如C反應蛋白(CRP)升高，那么即使培養出來的細菌也不是致病菌，而是定植菌。此時這個創面不能認為是感染的創面。盡管糖尿病足患者存在周圍神經病變和(或)周圍血管病變，創面局部的炎性反應可能不典型，有些不存在疼痛(神經病變)，有些沒有皮溫升高(周圍血管病變)，但是只要存在感染，一定存在臨床表現，比如膿性分泌物，肉芽組織顏色發灰、易出血，血清炎性標志物的升高和足部影像學的改變，這些臨床表現有助于確定DFI。僅僅確定DFI還不夠，還要進行嚴重程度的分級。尤其在初次診斷，這就回答了哪些DFI患者需要住院治療的問題。對于DFI嚴重程度的分級，現在國內外普遍使用IDSA/國際糖尿病足工作組(IWGDF)的分級方法(表1)。對于糖尿病足潰瘍，分為4級，即無感染(1級)、輕度感染(2級)、中度感染(3級)和重度感染(4級)。需要強調的是，糖尿病足創面中有50%存在感染，也就是說還有50%的糖尿病足創面沒有感染。沒有感染的創面就不需要抗感染治療。確定了感染以后，輕度與中度的區別主要在于感染的范圍和深度，在除外了一些其他因素(如痛風等)后，如果有創面炎性表現，創面周圍紅腫范圍在0.5～2 cm的皮膚感染就是輕度感染。一旦到達皮下組織如肌肉、筋膜、關節、骨骼、韌帶，創周紅腫范圍大于2 cm但沒有全身的炎性反應就是中度感染。中度感染加上全身炎性反應綜合征(SIRS)就是重度感染。對于全身炎性反應的定義，只要符合表1給出的4項中的2項及以上，即可定義為SIRS。同時，這次指南對表1進行了2012年以來的第一次修訂，把糖尿病足骨髓炎(DFO)單獨提出來，就是說中度和重度感染時可能合并有骨髓炎，也可能沒有，如果存在，則在其后標注“O”。所有的重度感染都需要住院治療，因為已經引起了膿毒血癥，甚至有可能導致感染性休克危及生命。中度感染其實包括了很多種情況，例如1例患者僅僅是足趾的一小節感染，但到達了骨質，而周圍無紅腫。另1例患者壞死范圍廣泛，從足趾尖一直壞死到了足底足心部位，大量膿液外流，肌肉、肌腱都受累。只要這些患者沒有SIRS的表現，都是屬于中度感染。前1例患者門診治療即可，后1例患者則一定要住院治療。所以強烈建議對于所有的DFI都進行嚴重程度分級，既有利于規范的治療，也是日后進行臨床科研的基礎。至于DFO的標注，也是因為其治療有別于單純軟組織感染。

表1 糖尿病足感染分級系統

第2個問題：如果DFI患者臨床癥狀不典型，通過哪些方法來幫助確診軟組織感染？

首先要想到的是血清炎性標志物。在指南中推薦的有3個指標，分別為CRP、紅細胞沉降率(ESR)和降鈣素原 (PCT)。這里沒有給出白細胞總數和中性粒細胞百分比。但是在感染嚴重度分級時，重度感染時其中有一條是白細胞總數≥12 000/mm3或≤4 000/mm3，或不成熟細胞≥10%。是否矛盾？其實不然。輕度感染和中度感染的患者白細胞是正常的。如果依靠白細胞來幫助判斷DFI就會造成很大程度的漏診。所以要看CRP、ESR和PCT。存在DFI時，均會升高。DFI如果再細分的話，包括軟組織感染和骨組織感染，即DFO。指南中提到了ESR≥70 mm/h時，多提示有DFO。但是筆者發現中國DFO患者其ESR并沒有那么高，一般切點會在43 mm/h[7]。指南沒有給出明確的CRP和PCT診斷骨髓炎的切點。同時指南也強調，單獨使用血清炎性標志物不能區分軟組織感染和骨組織感染，一定要結合體征和影像學改變。同時指南第一次否定了電子足部皮溫測定和定量微生物的方法用于DFI的診斷。前者是由于DFI患者合并有缺血時，皮溫不會升高，而當進行了血運重建以后，皮溫會升高，這些皮溫的改變不能真實反映足部感染的情況。不論使用16sRNA的方法還是基因測序的方法，還是創面微生物負擔的說法，都不能很好的幫助臨床判斷致病微生物。因為基因檢測細菌方法過于靈敏，但凡在創面出現的基因片段，無論活菌還是死菌，都會出現在臨床醫生的報告中，可達幾十種甚至幾百種細菌，而面對這些細菌，哪個為優勢菌很難判斷，隨之抗生素敏感試驗更是無從選擇。鑒于此，故不推薦用于臨床DFI診斷。

第3個問題：怎么診斷DFO？

指南再次強調并非所有患者都需要通過骨組織病理學和(或)骨細菌培養來確診。只要有典型的臨床表現，比如“臘腸樣趾”、探針探及骨質試驗陽性、血清炎性標志物升高加上足部X線平片示骨質破壞，就可以確診DFO。在這里需要解釋的是DFO都是由皮膚軟組織感染蔓延至骨質，不存在血行播散所致。對于一個創面，在進行探針探及骨組織試驗時，一定要把表面的壞死及胼胝清除后再進行，一旦看見骨或者碰到骨組織，則為陽性。如果此時ESR≥70 mm/h,在我國建議≥43 mm/h時，兩者同時陽性則可以早期發現DFO。足部X線出現骨質改變時要比臨床晚14 d以上，合并有缺血時時間更長。如果通過以上方法不能確定DFO，但也不能排除。指南推薦使用核磁共振幫助診斷，如果有禁忌證(比如帶有起搏器的患者)，可以做白細胞標記的核素掃描。如果有條件，可以做18F氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET/CT。 其中首選核磁共振，不僅能夠確診DFO，同時對如何進行手術治療提供詳細的解剖定位。那么何時需要做骨活檢進行骨組織培養或病理？在需要明確DFO的致病菌并指導臨床抗生素的選擇的時候。其實骨組織活檢的方法可以是經皮穿刺取材，也可以是術中取材。但骨組織活檢本身也會因為取材不當導致假陰性和污染導致假陽性。這就需要臨床醫生具體分析。

第4個問題和第5個問題：怎么進行有效的臨床標本的采集？分子生物學方法是否更有效？

因為DFI的元兇是致病微生物，盡管DFI的診斷不是必須依賴微生物培養結果，但這是抗生素治療前所必須的。這里推薦最好在創面沖洗干凈后，取組織送培養，最好是深部組織而不是表淺拭子蘸取。而且再次強調組織微生物培養是目前首選的確定致病微生物及進行抗生素敏感試驗的方法。這里特別提醒，軟組織培養結果不完全等于骨組織培養結果。

第6個問題：如何治療？

分為軟組織感染與骨髓炎的治療。臨床路徑見圖1。共有10條推薦，首先認為絕大多數抗生素治療DFI都是有效的。如何選擇抗生素？僅僅依據細菌培養的結果和抗生素敏感試驗結果還不夠，還要考慮到藥物之間的相互作用、不良反應、感染的嚴重程度，患者的經濟情況及可利用的抗生素。重度感染必須靜脈抗生素起始，輕度感染必須口服抗生素。部分中度感染和重度感染患者靜脈治療有效以后，可以改為口服抗生素。在細菌培養結果出來之前，還是推薦經驗性使用抗生素，詳細的選擇方案見表2。需要注意的是，指南沒有推薦升階治療或者降階治療，而是強調先定感染的嚴重程度。一旦確定以后，根據具體情況使用相對應的抗生素或抗生素組合。隨之出現的問題就是細菌培養和藥敏結果出來以后，怎么分析經驗性抗生素使用的合理性？推薦必須將臨床反應和藥物敏感試驗結合起來分析。具體來說就是如果藥敏試驗抗生素為敏感，臨床效果好，則保持不變；如果藥敏試驗為耐藥，但是臨床效果好，則仍保持不變；如果藥敏試驗為敏感，但臨床效果不好，則更換其他敏感抗生素，并找原因，是否是清創不徹底或足部血液循環不好；如果藥敏試驗為耐藥，臨床效果也不好，則更換抗生素。至于抗生素需要使用多長的時間，本次指南給出了自1999年第1版指南發布以來的最詳細的推薦。如果是輕度感染，1～2周足夠。如果經過1～2周治療，感染有改善，但是范圍和程度仍然很重，或者合并有嚴重的下肢動脈病變時，抗生素就要用到3～4周。如果充分治療4周后仍然不好，就要進行重新評估，療程可能會進一步延長。需要強調的是，如果感染相對局限而缺血很嚴重時，應該先進行血運重建。需要注意的是，當創面感染被有效地控制但未完全愈合，這樣的情況在DFI治療的后期是很常見的，應該停用抗生素。指南指出，抗生素沒有促進創面愈合的作用，一旦能夠確認創面已經不存在感染時(臨床表現消失，炎性指標正常)，就可以停用抗生素。此時，不一定是創面培養結果為陰性。

表2 DFI的經驗性抗生素選擇d

第7個問題：DFI是否僅僅是抗生素治療就可以？

回答是否定的?？股氐氖褂帽仨毥⒃谟行鍎摰幕A上。而且可能是多次的清創，有時候還需要做截趾甚至截肢。有3種情況必須外科緊急處理：嚴重感染合并有廣泛壞疽、壞死，深部膿腫或腔室筋膜綜合征的中度感染，嚴重下肢缺血的DFI。除此以外，均為擇期進行清創或手術。指南對于DFO的治療進行了非常細致的推薦。前足非缺血的DFO，尤其是軟組織較好時，可以考慮單純使用抗生素治療而不截趾。對于DFO合并軟組織感染，則需要抗生素治療聯合外科治療。而抗生素使用的時間取決于外科手術的術式。原則上療程不超過6周。治療2～4周就要進行臨床評估，必要時做骨組織活檢來指導治療。如果感染骨完全切除，同時沒有軟組織感染，那么抗生素治療則不會超過1周。如何判斷感染骨完全切除？除了經小腿或大腿的經無菌處理的大截肢以外，骨殘端的細菌培養結果很有價值，如果培養結果為陽性，提示殘存骨有感染，但殘存骨不等于壞死骨，不一定必須再次切除。經過骨生物利用度高的抗生素治療以后，這些骨有希望恢復，但療程需要6周。對于DFO患者，靜脈抗生素治療好轉以后，完全可以轉換為口服抗生素，但是一定要考慮到抗生素的骨滲透性。

第8個問題：哪些輔助治療可以抗感染？首先指南否定了高壓氧和局部氧療的抗感染作用，然后也不推薦使用粒細胞刺激因子抗感染。而對于碘制劑、銀離子敷料、蜂蜜、噬菌體和負壓治療都不做常規推薦。主要是因為這些輔助治療缺乏規范的臨床隨機對照試驗的支持，證據不足或者經濟問題不宜廣泛推薦。至于抗生素是否可以局部使用，指南明確規定輕度感染是不推薦的，因為循證醫學證據沒有獲益，而中度和重度感染則缺乏相應的證據。所以一般不推薦抗生素的局部使用。

3 小結

本次指南對于DFI的診斷及治療從臨床出發，逐步給予推薦，具有很強的可操作性。感染治療本身就需要內科治療與外科治療有機的結合，抗生素必須在充分的清創和有通暢的下肢血運的情況下才能發揮最佳的殺菌作用。同時請廣大從事糖尿病足治療的同仁注意，糖尿病足的治療需要多學科的合作，要對患者的全身情況、下肢情況及創面情況進行評估后給予相應的治療。我國的指南還補充了相應的內容，比如心臟、腎臟問題的處理，同時也提到了心理問題的干預及中醫中藥的治療。