妊娠期肝內膽汁淤積癥分子機制研究進展

朱玉花，趙丹青*

（貴州醫科大學婦產科，貴州 貴陽 550004）

ICP是最常見的妊娠特異性肝病，常發生于妊娠中、晚期，以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常、產后癥狀迅速消失為其主要臨床特點。ICP孕產婦預后良好，其主要危害是導致圍產兒病死率增加。但曾有ICP病史的婦女在以后的生活中會有更高的肝膽、免疫和心血管疾病的風險[1]。ICP最早被記錄于19世紀，但其具體病因及發病機制至今仍未完全闡明，主要病因包括遺傳、激素和環境因素。其中，遺傳因素成為近年來研究熱點，國內外多項研究均表明ICP具有明顯的遺傳傾向。本文主要從遺傳學角度將ICP發生過程中相關的分子機制作一綜述。

1 ICP與ABCB4

ABCB4基因定位于染色體7q2上，為多耐藥糖蛋白MDR3的編碼基因[2]，負責磷脂酰膽堿在肝小管膜上的易位[3]。MDR3是ATP結合盒(ABC)超家族成員，是一種翻轉酶，其將磷脂酰膽堿從肝細胞的小管膜的內部轉移到外部。ABCB4基因缺陷最初已在PFIC的亞型3中得到證實。其中每個PFIC3家庭中的孩子都有明顯的無義或錯義純合ABCB4突變，其雜合子母親則可表現為反復發作的ICP。目前已有相關研究證實ABCB4基因缺陷可引起多種人類肝臟疾病，包括ICP，藥物性肝損傷，短暫性新生兒膽汁淤積，低磷脂相關性膽石癥綜合征，成人膽道纖維化或肝硬化等。完全缺乏ABCB4功能的ABCB4-/-小鼠也會發展成嚴重的肝膽系統疾病，發病始于幾周大，并在一生中不斷進展。以上研究均表明ABCB4基因缺陷可能與ICP的發病高度相關，故ABCB4可作為ICP的可能候選基因。

2 ICP與ABCB11

ABCB11基因定位于人類染色體2q31，為BESP轉運體膽鹽輸出泵的編碼基因。ABCB11(膽鹽輸出泵)是ABC轉運蛋白超家族的另一成員，它是高親和力的肝特異性轉運體，負責將結合膽汁酸輸出到小管中。在膽汁形成過程中，BSEP輸出的膽汁酸與PC（膽汁磷酸膽堿）形成混合膠束，用于保護腔上皮免受膽汁鹽的毒性和去污作用，允許其分泌的同時又不損害周圍細胞。ABCB11基因很有可能成為ICP的候選基因。

3 ICP與ABCC2

ABCC2基因定位于人類染色體10q24上，為多耐藥糖蛋白MDR2的編碼基因。MRP2蛋白位于肝細胞管狀膜、膽管細胞及腸細胞頂膜。有機陰離子轉運體MRP2（ABCC2）通過排泄一定量的谷胱甘肽促進膽汁流動，ABCC2基因突變可導致結合膽紅素和其他負離子結合物分泌功能受損。ABCC2編碼序列也影響ICP在南美婦女中的表達。亦有關于新型復合雜合子ABCC 2在妊娠肝內膽汁淤積癥中的應用中重點研究了ABCC 2序列變異的表型異質性，認為復合雜合子ABCC 2序列變異是與ICP相關的罕見原因，因此建議應對所有妊娠期膽汁淤積癥患者的ABCC2序列變異進行系統的遺傳篩查。

4 ICP與NR1H4

NR1H4為法尼類X受體FXR的編碼基因。FRX可誘導小管腺苷三磷酸結合盒(ABC)轉運蛋白ABCB11、MDR3（ABCB4）和MRP2（ABCC2）的表達，同時抑制堿基外側?；悄懰徕c共轉運多肽NTCP，FXR在腸道內上調回腸膽汁酸結合蛋白(I-BABP)的表達。在肝細胞中，膽汁酸升高的情況下，FXR與視網膜X受體(RXR)和REG雜合通過誘導膽汁中膽汁酸(BSEP)、有機陰離子(MRP 2)和磷脂酰膽堿(MDR 3)向膽汁中的表達，可以誘導膽汁流出。由此可以看出法尼類X受體(FXR)是腸-肝循環的基礎維持及其對膽汁酸刺激的反應所必需。在妊娠晚期，硫酸化孕酮代謝物上升100倍，在ICP 患者中又進一步升高，其中PM3S與患者經歷的瘙癢程度直接相關。而PM5S水平能夠降低受體FXR的功能，從而影響下游膽汁酸核受體FXR膽汁酸穩態靶功能。

5 ICP與TJP2

TJP2基因定位于9號染色體的長臂上，編碼TJP2蛋白（緊密連接蛋白），也被稱為ZO-2（閉合帶-2）。2014年Melissa等人發現TJP2基因的蛋白質截短突變會導致蛋白定位失敗和緊密連接結構的破壞，從而導致嚴重的膽汁淤積性肝病。Dixon等人首次在ICP隊列中檢測TJP2基因，發現了一些證據表明TJP2基因參與其中，有三種變異可能會導致ICP的發生，具體作用待進一步大樣本數據明確。以上研究表明TJP2有可能成為ICP的候選位點。

6 ICP與ATP 8B1

ATP 8B1基因定位于人類染色體18q21上，負責編碼磷脂酰絲氨酸蛋白酶。PFIC 1是編碼ATPase基因ATP 8B1/FIC1(家族性肝內膽汁淤積1)嚴重缺陷的結果。研究表明ATP 8B1突變可引起兩種不同的疾?。篜FIC 1和BRIC(良性反復肝內膽汁淤積癥)。英國學者通過DNA自動測序對照研究，證實ICP中的ATP 8B1突變。此外，ATP 8B1編碼的翻轉酶與ABCB4協同保護膽汁中的細胞免受膽汁鹽的侵害亦表明ATP 8B1基因仍然是參與ICP易感性的可行候選者。因此，我們有理由認為ATP8 B1當選為ICP的候選基因。

綜上所述，妊娠期肝內膽汁淤積癥發生的分子機制是非常復雜的。目前臨床上治療ICP的一線用藥為熊去氧膽酸，可明顯降低ICP患者的膽汁酸水平，但其是否能降低圍產兒死亡率，改善不良妊娠結局仍待進一步研究。因此本文綜述了國內外相關文獻，旨在尋找ICP可能的候選位點及其依據，對于進一步發現潛在的基因調控機制，找到治療ICP藥物作用的分子靶點意義深遠。