作用于小腦的低頻rTMS 對后循環缺血卒中患者的下肢運動功能及皮層興奮性的影響

段強 孫良文 韋春霞 盧敏 余鳳立 黃杰 黃肖群

后循環缺血性卒中（posterior circulation stroke，PCS）也叫后循環缺血腦梗死，是因椎管狹窄、原位血栓形成、血栓性閉塞后累及椎-基底動脈和大腦后動脈等后循環動脈局部缺血梗死的一種綜合征，占臨床缺血性腦血管病的約20%[1]。PCS 常見臨床表現為頭暈（約47%）、肢體無力（約41%）、步態共濟失調（31%）等，與前循環缺血腦梗死相比，其恢復期具有并發癥多、治療周期長等特點，給臨床康復治療帶來較大的困難[2]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是當前腦卒中功能康復中常見的無創治療手段之一，對卒中后患者的運動、感覺、言語、認知、疼痛等功能障礙均有一定的療效，但當前rTMS 刺激部位多在大腦初級運動區（motor cortex 1，M1）、運動前區（primary motor cortex，PMC）、輔助運動區（supplementary motor area，SMA）等部位，對其他特殊部位如小腦的刺激尚不多見。隨著研究的深入，近來有研究發現，小腦也是rTMS 的有效作用靶點之一，rTMS 對小腦梗死后共濟失調、步態及平衡也有一定療效，但臨床報道不多，作用機制尚不明確[3-4]。因此，本研究主要觀察作用于小腦的rTMS 對PCS 患者的臨床療效，并初步探討其可能機制，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集自宜昌市第一人民醫院康復醫學科自2019 年1 月至12 月收治的28 例PCS 患者，按照隨機數字表法分為治療組（14 例）與對照組（14 例），其中治療組1 例治療中因家庭原因停止治療而脫落，治療組實際納入統計13 例。2 組患者在年齡、性別、病程、偏癱部位和治療前簡易智能精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NISHH）評分等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 2 組患者一般資料的比較

二、納入與排除標準

納入標準：（1）首次發病，符合2006 年中國后循環缺血專家共識組制定的《中國后循環缺血的專家共識》中關于后循環缺血的診斷和分類標準[5]；（2）經頭顱CT 或MRI 檢查確診為PCS，病灶位于一側小腦半球；（3）生命體征平穩，意識清楚，配合治療；（4）患者為發病后2 周至6 個月以內；（5）年齡30～70 周歲；（6）偏側肢體運動功能障礙及共濟失調等特征表現；（7）患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：（1）病情不穩定，進展性或繼發性腦損傷；（2）有顱骨缺陷，顱內有金屬置入物；（3）大腦前動脈或中動脈梗死所致偏癱；（4）既往出現過癲癇；（5）偏側忽略、構音障礙及吞咽障礙；（6）既往存在腦血管病變、顱腦損傷或周圍神經病變；（7）既往有嚴重的心、肺等重要臟器功能障礙；（8）因其他病因導致肢體運動功能障礙，包括神經、肌肉、骨骼損傷。

三、治療方法

所有患者入院后據病情給予控制血壓、降脂穩斑、營養神經及對癥支持治療，血壓控制平穩。2 組患者都接受常規康復干預（包括肢體加壓、中頻脈沖電治療、偏癱肢體綜合訓練等），治療組患者進行rTMS 治療，刺激部位為健側小腦（體表定位為枕骨粗隆旁開3 cm、下移1 cm 處），重復頻率為1 Hz，80%RMT，刺激數為1600 個，1 次/d，連續4 周[1]；對照組刺激參數與治療組一樣，但僅有聲音提示。

四、觀察指標

1.評定指標：所有患者分別在治療前、治療4 周后進行康復評估，內容包括Fugl-Meyer 運動功能量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）下 肢 評 分、Fugl-Meyer 平衡量表（Fugl-Meyer balance scale，FMBS）和威斯康星步態量表（Wisconsin gait scale，WGS）。其中，FMA 下肢量表包含17 個項目，每個項目分為3個程度（0=不能完成，1=部分完成，2=全部完成），滿分為34 分。Fugl-Meyer 平衡量表分為坐位與站立平衡部分，由7 個項目組成。每個項目2 分，滿分為14分。WGS 評分評估步行能力，包含4 大評定內容，每個內容分別有1～5 個小項目，每個項目分為1～5分，滿分45，分數越高，步態異常越嚴重。以上所有評估過程由對患者治療方案不知情的治療師執行。

2.檢測指標：同時分別在治療前和治療4 周后檢測患者的靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）、皮層運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）的變化，觀察患者的RMT 和MEP 波幅變化。采用MEB-9404 型肌電圖（KODEN 公司，日本）和YRD CCY-1 磁刺激器（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司），刺激線圈外徑10.5 cm，最大輸出強度2.5 T。刺激點：頭頂Cz 點前5 cm，刺激強度以下肢脛骨前肌出現收縮為準，采用90%。受測試者仰臥位，記錄電極置于雙側下肢脛骨前肌的肌腹表面，陽極置遠端，陰陽極的距離為2 cm，極間阻抗＜5 kΩ，信號經肌電圖儀放大并記錄，重復測多次，并以波幅最大、峰潛伏時最短、重復性好的電位為準。

五、統計學分析

采用SPSS21.0 軟件進行統計學分析。所有數據經Friedman’s 檢驗符合正態分布，計量資料采用均數±標準差（Mean±SD）表示，組內治療前后比較采用配對t 檢驗；組間治療前后比較采用獨立樣本t 檢驗，相關性分析采用Pearson 相關分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

結果

一、2 組患者治療前后的功能評估變化

治療4 周后，2 組患者下肢FMA、FMBS 和WGS評分均有不同程度改善，且RMT 降低、MEP 波幅增加，差異具有統計學意義（P＜0.05）；與對照組相比，治療組中FMA、FMBS 和WGS 評分均明顯提高，且RMT 和MEP 波幅的改變更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05）。具體信息見表2。

二、相關性分析

為進一步研究功能評估與皮層興奮性的關系，本研究分別將2 組患者的FMA、FMBS、WGS 評分與RMT、MEP 進行了Pearson 相關分析：（1）雖然治療后2 組患者MEP、RMT 均有改善，FMA 改善程度與MEP、RMT 變化無顯著相關性（P＞0.05）；（2）FMBS改善程度與RMT 的變化成負相關（P＜0.05），而與MEP波幅變化無明顯相關性（P＞0.05）；（3）WGS 改善程度與MEP、RMT 變化無顯著相關性（P＞0.05）。具體信息見表3。

三、不良反應

治療組有1 例患者在進行第2 次rTMS 治療時出現1 次一過性治療側頭部輕度疼痛，約數秒后自行緩解，其余患者在治療期間均未出現其他不適癥狀及癲癇。

討論

后循環缺血（posterior circulation ischemia，PCI）包括后循環短暫性腦缺血發作和PCS，由于后循環系統主要供血區域為腦干、小腦、丘腦、枕葉等，經早期積極內科對癥治療后易遺留頭暈、共濟失調、肢體無力等輕癱表現，而這種功能缺損所致的姿勢異常和平衡障礙會極大地影響患者的獨立生活能力，是導致功能恢復較差的主要決定因素之一，也是臨床康復的重點和難點[6-7]。常規的康復治療有約束誘導運動療法、任務導向訓練、鏡像治療、運動想象療法和康復機器人等，幫助改善肢體功能和平衡能力，但存在一定局限性，且部分患者在疾病后期遺留不同程度的步行障礙和精細運動功能障礙，嚴重影響患者的日常生活能力和社會參與能力。有研究發現，腦卒中患者受影響的小腦激活程度與功能恢復程度之間存在正相關，運動的控制與執行受小腦輸出到不同的且相互關聯的皮層區域的纖維束的影響[8]。這表明小腦在卒中運動的恢復中具有重要的作用，然而臨床報道卻不多見。

表2 2 組患者治療前后功能評估量表對比

表3 FMA、FMBS 及WGS 評分與RMT、MEP 波幅的相關性分析

近年來，基于rTMS 神經可塑性特點來調控神經網絡連接已得到臨床認可，通過rTMS 治療腦卒中運動控制及平衡障礙亦有報道，如小腦間歇刺激作用于小腦皮質可促進大腦中動脈腦梗死患者步態和平衡的恢復，且在經顱磁刺激同步記錄腦電圖觀察發現大腦頂葉后皮質的神經活動增加，表明磁刺激可通過“小腦-大腦”通路來調節卒中患者的步態與平衡功能的網絡連接，這也是當前通過磁刺激調節小腦功能的主要機制之一[9-10]。因此，針對PCS 患者是否也存在類似調控作用值得進一步研究。本研究中rTMS 直接作用于小腦，觀察到PCS 患者的平衡、步態及運動功能均有明顯提升，治療組在FMA、FMBS、WGS 等功能上均明顯優于對照組，表明磁刺激對PCS 患者的功能也有明顯的促進作用；而在皮層興奮性的檢測中發現，患者的MEP、RMT 均不同程度的改善，表明rTMS 的改善可能與皮層興奮性的變化有關，而且RMT 的變化與FMBS 的改善程度具有負相關性，說明rTMS 改善PCS 患者的平衡功能與其調節皮層興奮性具有一定的關聯。

關于刺激部位的選擇，rTMS 刺激主要根據卒中后損害的部位和程度決定。而對于PCS 患者而言，共濟失調是其主要的運動障礙，也是導致患者平衡、步態異常的主因，因為小腦是維持軀體平衡、調節肌張力及協調運動的主要區域，且在卒中動物模型中，刺激小腦皮層網絡也可促進功能恢復[11]。在利用功能磁共振成像研究也發現卒中患者對側小腦的活動與步態恢復呈正相關[12]。此外，有多項研究發現，小腦TMS 刺激能夠改善健康者的運動學習與記憶能力，改善帕金森患者的步行與平衡功能，影響小腦的視覺-運動整合等[13-15]。因此本研究選擇小腦作為rTMS 刺激的靶點，評估rTMS 作用于小腦的有效性和安全性。在刺激頻率和小腦刺激定位中，本研究主要依據卒中半球競爭-抑制模型原理，并結合PCS 多以共濟失調為主，采用低頻進行健側刺激，既保證治療效果，也可減少刺激不良反應[16]。也有一些研究認為，PCS 患者浦肯野細胞興奮性降低可減輕小腦抑制，可能導致共濟失調，低頻小腦rTMS 可抑制浦肯野細胞的興奮性，進一步降低小腦抑制，從而加重異常情況[17-18]。然而，本研究觀察到低頻rTMS 作用于小腦后治療組中WGS 步行功能評分上有明顯的改善，而對平衡功能沒有不良影響，這與Kim 等[3]的研究結果類似。

關于磁刺激的作用機制，經顱磁刺激的神經可塑性是其調節腦神經功能的基礎，而在腦組織間存在不同的網絡纖維連接，如小腦可通過丘腦向紋狀體投射大量神經突觸，丘腦腹外側核通過腦橋向小腦皮質發放突觸投射，形成“小腦-丘腦-大腦”環路[19-20]。PCS 后這種連接通路受損，對側運動皮層M1 的抑制作用降低，從而表現出共濟失調等障礙，而作用于小腦的rTMS 刺激后通過與大腦運動網絡連接來調節受損的大腦皮層興奮性，從而增強運動控制，改善共濟失調，這可能是rTMS 通過調節皮層興奮性改善運動功能的原因之一。本研究觀察了患者治療前后的RMT 和MEP 的變化，與對照組相比，小腦rTMS 刺激后患者的RMT 降低、MEP 波幅增加變化更明顯。而RMT 體現的是靜息狀態下大腦運動皮層興奮皮質脊髓束時所需的最低水平，MEP 波幅是從刺激開始至肌肉復合動作電位出現時的電壓差，體現的是運動所募集到的神經元的數量，這兩者均是大腦皮層興奮性指標，RMT 降低、MEP 波幅增加表明皮層興奮性增高。這些結果提示，小腦rTMS 有可能通過小腦-大腦網絡來調節大腦皮層興奮性，從而改善平衡和步行功能。更有意義的是，在相關性分析中發現，患者的平衡功能與RMT 的變化負相關，而MEP 波幅有明顯提高，但無明顯相關性。本研究推測這可能是在腦卒中后，導致患側皮層興奮性降低，RMT 較正常增高，需要更強的刺激才能誘發出目標值，而MEP 是反映中樞運動傳導通路尤其是錐體束的功能，相對前循環缺血腦梗死而言，研究中納入的PCS 患者錐體束功能損傷相對較輕，而且樣本量不足可能也是原因之一。此外，也有研究認為小腦通過影響依賴于γ-氨基丁酸相關特定中間神經元來對大腦皮層的進行調節控制[21]?？偠灾?，作用于小腦的rTMS 與常規康復治療相結合對PCS 具有獨特的治療作用，其具體機制可能與通過rTMS 調節皮層興奮性有關。

本研究也存在一些局限性，如與影像學檢測（功能性磁共振或磁刺激同步記錄腦電圖等）進行結合，從結構上和腦電信號上進一步驗證；設計上沒有與前循環缺血卒中進行對比，樣本量不足，以及對治療后患者長期療效的隨訪等，有待于進一步的研究完善。

綜上所述，作用于小腦的低頻rTMS 能改善PCS 患者的下肢運動功能，其機制可能與其增加了大腦的皮層興奮性有關，但仍需進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突