氨甲環酸聯合矛頭蝮蛇血凝酶治療外傷后腦出血患者頭顱CT 變化及臨床療效

歐海榮 李越 龍霄翱

我國每年約數十萬人因創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）致死、致殘[1]。在TBI 患者中，約有60%的嚴重腦外傷患者可出現顱內出血，包括硬膜外出血、硬膜下出血、腦內出血、腦室出血，嚴重影響患者的生命健康[2]。對TBI 后顱內出血尚未達到手術指征的患者，在疾病治療早期出現可血腫增加，病情加重，甚至需要緊急手術清除血腫[3-4]。早期臨床干預未達到手術指征的TBI 后腦出血，降低血腫增加的發生率，避免病情加重開顱手術造成二次腦損傷，對改善TBI 后腦出血患者的預后有極大的價值[5-6]。氨甲環酸和矛頭蝮蛇血凝酶是腦外傷后常用的止血藥物，目前報道表明這2 種藥物在降低腦出血血腫再增大、縮小血腫體積上有一定的臨床療效，但是現有的臨床報道主要集中于其在自發性腦出血中的應用，對TBI 腦出血的研究較為缺乏[7-9]。我科近2 年開展了氨甲環酸聯合矛頭蝮蛇血凝酶治療TBI 后腦出血的研究，現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇自2016 年1 月至2017 年12 月吳川市人民醫院神經外科一區和廣東醫科大學附屬醫院治療的136 例外傷后腦內出血患者作為研究對象，根據治療方案的差別分為試驗組和對照組，每組68 例。2組患者的性別構成、年齡、發病距離開始治療時間、出血量、入院時GCS 評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。納入標準：（1）閉合性腦創傷患者；（2）入院時CT 檢查見顱內出血；（3）患者入院時尚未達到手術指征；（4）TBI 后3 h 內送至醫院。排除標準：（1）研究期間死亡病例；（2）血液系統疾病史，凝血功能異常者；（3）有精神性疾病史者；（4）治療期間出現藥物不良反應較明顯者；（5）醫囑性差、失訪的患者。本研究經本院醫學倫理委員會的審核并同意進行（倫審號：W2016008C）。

二、分組和干預措施

對照組采用矛頭蝮蛇血凝酶（蓬萊諾康藥業，0.5 單位）治療，2 個單位劑量，靜注1 次。試驗組在對照組的基礎上聯合使用氨甲環酸氯化鈉注射液（廣州白云山天心制藥，10 mL∶1.0 g），先以1 g 氨甲環酸/100 mL 生理鹽水10 min 內靜滴完成，再以1 g氨甲環酸/1000 mL 生理鹽水靜脈維持8 h。2 組患者的其他治療方式保持一致，包括：嚴格腦卒中相關治療指南進行系統全面的治療，對病情變化達到手術指征的患者予以急診手術治療，并送ICU，病情穩定后轉回普通病房?；颊唛_始治療后2 d 內均復查頭部CT，之后根據病情變化復查頭部CT，根據CT 結果評估血腫變化情況。

三、觀察指標

頭顱CT：72 h 內患者每隔24 h 復查1 次頭顱CT，若觀察期間患者病情出現明顯變化，則立即進行復查CT 已明確顱內病情變化。血腫變化情況分為：血腫增大、血腫無改變及血腫減小。血腫量=π/6×（血腫最大長徑×最大寬徑×層數）。治療后1 周再次復查頭顱CT。

手術指征情況：患者住院期間，由于病情惡化，CT 復查結果明確患者病情達到手術指征的例數。

患者住院期間并發癥情況：包括肺部感染、深靜脈血栓、褥瘡、泌尿系感染、營養不良等，計算各類并發癥的發生率及總并發癥發生率。并發癥發生率=并發癥出現的人數/總人數×100%。

恢復期患者日常生活能力評分（activities of daily living，ADL）：恢復期第3、6、12 個月對患者的日常生活能力進行評分。

四、統計學分析

采用SPSS20.0 軟件進行統計學分析。計量資料中正態分布資料以均數±標準差（Mean±SD）表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

一、2 組患者治療后頭顱CT 影像學變化特點和差異比較

表1 2 組患者的基本資料比較

入院72 h 內，試驗組中血腫繼續增加的患者有3 例，對照組有10 例，試驗組顯著少于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.168，P=0.041）。并且，隨著患者住院期間病情變化，試驗組有1 例達到手術指征，而對照組則有8 例達到手術指征，差異有統計學意義（χ2=5.830，P=0.033）。試驗組血腫不增加病例在入院時、入院后72 h 復查、治療第7 天時的頭顱CT 情況（圖1A～C），患者顱內右側基底節區血腫量不增加，血腫逐漸吸收，血腫周圍未見明顯水腫。對照組血腫增加病例在入院時、入院后72 h 復查、治療第7天時的頭顱CT 情況（圖1D～F），患者入院時左額葉挫裂傷伴少量出血，經治療后24 h 內病情惡化，復查CT 見左側額部至枕部有大量硬膜下出血、腦實質內出血和蛛網膜下腔出血，后行開顱血腫清除術治療，第7 天復查CT 可見少量硬膜下出血殘留，病灶區腦水腫較為嚴重。

二、2 組患者住院期間并發癥情況

試驗組患者肺部感染、褥瘡的發生明顯少于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），而在深靜脈感染、泌尿系感染、營養不良方面差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

三、2 組患者恢復期ADL 評分情況比較

試驗組患者在疾病恢復期第3、6、9 個月時ADL 評分均顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表2 2 組患者住院期間并發癥發生率比較[例（%）]

表3 2 組患者恢復期日常生活能力評分比較（Mean±SD）

討論

圖1 試驗組和對照組患者典型病例頭顱CT 影像學資料

氨甲環酸、蛇毒血凝酶均是臨床中圍手術期、創傷后常用的止血、預防再出血的藥物[10-11]。氨甲環酸是通過抑制賴氨酸殘基與纖溶酶重鏈之間的相互作用，從而阻斷纖溶酶和纖維蛋白單體的結合，進而抑制纖維蛋白凝塊裂解而達到止血的目的[12]；蛇毒血凝酶的止血作用更為復雜，能促進血小板聚集（作為血凝塊成分），還能通過機體的凝血瀑布反應，促進凝血過程而生成穩定的纖維蛋白以產生止血效應[13]。目前臨床上對TBI 患者常規性使用止血性藥物，本地區多使用注射用血凝酶，而對氨甲環酸的使用國內外存在一定的爭議。較早有研究認為氨甲環酸雖然能夠降低腦出血患者再出血風險，但是增加了患者治療期間出現血管痙攣、血栓的風險[14]。而近來又有研究指出氨甲環酸在不增加血栓等不良血管事件發生率的情況下，可降低TBI 患者病死率[15]。

本院收治的TBI 患者數量較多，年均達到200例以上，對于這類患者，排除禁忌證后，常規性使用蛇毒凝血酶預防出血或預防血腫擴大，但是臨床發現仍有一定數量的患者使用凝血酶后有繼續出血的趨勢，效果仍不滿意?？紤]氨甲環酸的藥理學作用能夠與蛇毒凝血酶互補，近幾年筆者開展了應用氨甲環酸聯合蛇毒凝血酶治療TBI 患者的研究。本研究納入未達到手術指征的患者作為研究對象，研究結果發現，試驗組中血腫繼續增加的患者數量較對照組少，且達到手術指征的患者數量也明顯更少。這一結果也說明了2 種藥物的聯合應用能夠提高止血效率，而且試驗組患者的顱內血腫情況更為輕微。為了評價止血藥物聯合應用可能帶來的不良反應，筆者對相關并發癥的發生率進行了比較，結果發現，藥物聯合應用并未增加血栓事件發生率的顯著變化，并且降低了肺部感染、褥瘡的發生率，這可能是藥物止血效果提高后，患者恢復更快的效果。因此，為了更加客觀地評價藥物聯合應用對患者預后的影響，本研究在治療后第3、6、9 個月進行了ADL 評分比較，結果表明，試驗組患者在疾病恢復期的ADL 評分均顯著高于對照組。

綜上所述，甲環酸聯合矛頭蝮蛇血凝酶預防性用藥能夠降低TBI 后顱內出血、血腫增大的發生率，且能夠改善臨床治療效果。但本研究還存在一定的局限性，納入的研究對象數量較少，且為單中心研究，評價的治療尚表淺，需要在今后的研究中進一步完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突