氯喹和羥氯喹藥理特性及新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）治療應用

張賽龍，繆朝玉

（海軍軍醫大學藥學系藥理學教研室，上海 200433）

2019年底，由于新型冠狀病毒——嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染，造成新發傳染病，即新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）。目前COVID-19在全球大規模流行，發病和死亡人數持續增加。世界衛生組織在2020年3月12日也宣布疫情為大范圍流行[1]。有研究表明，81%患者是輕癥，表現為無肺炎或輕度肺炎；14%是重癥，有呼吸困難等表現；5%是危重癥，需要呼吸機等急救；總死亡率約為2.3%，但70～79歲患者死亡率達8.0%，80歲以上患者死亡率達14.8%[2]。因此，迫切需要有效安全的治療方法，同時減少病毒攜帶的時間，以限制病毒的傳播。在治療COVID-19的候選藥物中，“老藥新用”是主流策略，因為“老藥”的基本藥理特性包括安全性、藥物相互作用等方面的信息已知，為臨床治療和臨床試驗可提供一定的安全保障。

最近一項體外研究報道了瑞德西韋（remdesivir）（一種新的抗病毒藥物）和氯喹（chloroquine）（一種經典的抗瘧疾藥物）對SARS-CoV-2生長的抑制作用[3]。在COVID-19患者中進行的初步臨床治療結果表明，與對照組相比，氯喹在臨床療效和病毒清除方面均有效[4-5]。氯喹列入中國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，并在第七版細化更新[6-7]。已被證實，羥氯喹（氯喹同類藥）體外具有抗SARS冠狀病毒的活性[8]。最近，法國初步臨床觀察也發現羥氯喹對COVID-19有治療效果[9]。隨后，美國緊急授權，允許醫生使用氯喹和羥氯喹治療COVID-19。目前，雖然氯喹和羥氯喹在治療COVID-19中顯示出初步效果，但仍需大量臨床試驗進行驗證，確定其有效性。為了讓廣大醫務工作者更好地了解氯喹和羥氯喹，本文簡要概括它們的臨床應用發展史，重點介紹其藥動學特征、不良反應以及最近COVID-19治療應用和潛在的藥理作用機制，希望有助于臨床用藥。

1 臨床應用發展史

氯喹和羥氯喹作為抗瘧疾藥的起源可追溯到17世紀奎寧治療瘧疾（圖1），當時民間采用金雞納樹皮粉末或提取物治療瘧疾?？鼘幨墙痣u納樹皮中主要的生物堿，于1820年提取分離，1944年化學合成。早期藥物發現多來自民間草藥（天然藥）經驗用藥，氯喹和羥氯喹雖然是化學合成，但其起源及臨床應用發展史與經驗用藥密切相關?？鼘?、氯喹和羥氯喹是同類藥物，同屬于喹啉類衍生物。氯喹于1934年合成，1949年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，因其比奎寧更加安全有效，因此廣泛用于治療和預防瘧疾。1950年，在氯喹的基礎上合成出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹，該藥于1955年美國FDA批準上市，治療作用與氯喹相近[10]。氯喹和羥氯喹是通過偶然和經驗用藥成為抗風濕藥物的，早在20世紀40年代已開始用于治療風濕病。它們均未經過常規的藥物研發過程，但均已成為當前治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征和原發性干燥綜合征的臨床指南用藥。隨后還發現，氯喹可作為自噬抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性；羥氯喹可發揮抗血栓相關的心血管保護作用等。由于藥物用于慢性病長期治療，近年來視網膜病變不良反應受到重視。合適劑量的探索是當前和未來用藥獲益和風險臨床實踐的挑戰。

2 化學結構

圖1 氯喹和羥氯喹臨床應用發展史.很久以前使用金雞納樹皮粉末或提取物（主要生物堿成分為奎寧）治療瘧疾，1820年首次提取和分離奎寧.隨后合成抗瘧藥奎寧、氯喹和羥氯喹等.自20世紀40年代，氯喹和羥氯喹也被用于治療風濕病.其他潛在的臨床用途在研究和擴充中，藥物劑量、療效、不良反應的關系繼續探索中.

圖2 氯喹和羥氯喹的結構及其代謝產物.氯喹和羥氯喹的基本母核是4-氨基喹啉，在細胞色素P450酶作用下，產生活性代謝產物，分別是去乙基氯喹、去乙基羥氯喹和雙去乙基氯喹.奎寧和奎尼丁是非對映異構體，為抗瘧疾藥和抗心律失常藥，與氯喹和羥氯喹同屬喹啉類衍生物.

氯喹和羥氯喹屬于4-氨基喹啉類藥物，均具有芳香環核心結構和弱堿性基團，弱堿性側鏈有助于在溶酶體中積累，這條側鏈對藥物的活性以及與核酸的潛在相互作用至關重要（圖2）。氯喹和羥氯喹均以對映異構體（r和s）出現。（r）-羥氯喹在血液中的濃度高于（s）-羥氯喹，表明在藥物的沉積或代謝中存在立體選擇過程[11]。藥物對映異構體的有效性和安全性也可能不同。但有研究表明，氯喹的2種異構體在體外的作用相似，對大鼠體內的胚胎毒性也相同[12]。氯喹對映異構體的藥物正在研發中，以期減少不良反應，如降低視網膜病變的風險，但需進一步的臨床驗證[13]。

3 藥動學

3.1 吸收

氯喹和羥氯喹具有很大的表觀分布容積和很長的半衰期，使其藥動學特征非常復雜，至今未被完全闡明[11]。氯喹是以磷酸鹽的形式給藥，而羥氯喹是以硫酸鹽的形式給藥。磷酸氯喹和硫酸羥氯喹通常在腸道上段吸收[14]。從口服硫酸羥氯喹（200 mg）到其在血液中能夠被檢測出的時間通常為0～0.85 h（平均0.43 h）[14]，氯喹和羥氯喹的生物利用度均為70%～80%[15]（圖3）。有報道顯示，氯喹和羥氯喹人體藥動學特征有明顯不同，但是這些差異可能是由于不同的分析方法、不同的樣本來源（如血漿和全血）或者兩藥腎清除率的差異所造成的[15]。

3.2 分布

吸收后，由于氯喹和羥氯喹的表觀分布容積非常大（氯喹為65 000 L，羥氯喹為47 257 L），導致它們的半衰期相當長（40～60 d）[16]。它們均可分布到細胞液和細胞間液中，在體內的停留時間非常長（氯喹為900 h，羥氯喹為1 300 h）[16]（圖3）。氯喹和羥氯喹在血漿、全血和血清中的濃度因人而異（特別是血清和全血）[15]。關于“深層”組織和器官（例如淋巴組織、免疫細胞、骨髓、滑膜組織和其他結締組織）中藥物濃度的信息很少，而且應用三室模型并不能預測這些“深層”組織和器官中的藥物濃度。由于結構中具有弱堿基，羥氯喹可以在酸性小泡中積累，如溶酶體[17]。羥氯喹能夠與黑色素緊密結合，可以在皮膚和眼睛等含有黑色素的組織中沉積，這可能解釋了該藥物某些組織特異性機制（如引起視網膜病變的不良反應或治療皮膚疾病的療效）。臨床觀察表明，與氯喹相比，羥氯喹的視網膜病變風險較低，這可能與羥氯喹的表觀分布容積小于氯喹有關。

3.3 代謝

氯喹和羥氯喹在體內的代謝轉化主要在肝進行，經過細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶代謝后，其主要代謝產物分別是去乙氯喹和去乙羥氯喹，而后繼續代謝成雙去乙氯喹，這3種代謝產物均有活性[18]。

圖3 氯喹和羥氯喹的藥動學特性.

3.4 排泄

約有1/2的氯喹以原形經腎排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，因尿液堿化而降低；氯喹也可由乳汁中排出[19]。氯喹和羥氯喹的腎清除率存在差別，分別為51%和21%，提示腎功能損傷影響藥物排泄對氯喹更加明顯。由于氯喹和羥氯喹具有長達約50 d的血漿消除半衰期，這些藥物及其代謝產物在體內會產生明顯蓄積（圖3）。因此，腎清除能力是非常重要的因素，尤其是腎功能衰竭患者，因為清除減少會進一步造成這些藥物在體內的蓄積[11]。

3.5 藥物相互作用

氯喹和羥氯喹都是CYP酶的底物，因此可以干擾其他藥物的代謝。CYP酶催化氯喹和羥氯喹脫烷基化生成藥理活性代謝物[20]。研究顯示，CYP2C8，CYP3A4，CYP2D6和CYP1A1能代謝氯喹[10]。

主要的藥物相互作用包括：①氯喹會明顯增加洋地黃毒苷的血藥濃度[21]。因此，在氯喹治療過程中，需要密切監測洋地黃毒苷的水平（表1）。②羥氯喹通過與CYP2D6競爭抑制美托洛爾的代謝，美托洛爾的血藥濃度隨著羥氯喹的增加而增加[22]。但被CYP2D6代謝的某些藥物，如右美沙芬，在羥氯喹治療期間未增加[22]。③由于奎寧和奎尼丁等這類抗瘧疾、抗心律失常藥（圖2）會干擾心電圖QT間期，所以服用氯喹或羥氯喹的患者也應該監測潛在的心律失常風險，特別是與抗心律失常藥合用時要密切監護。④他莫昔芬與羥氯喹聯合用藥，由于可協同抑制視網膜上皮細胞中的溶酶體酶，增加了眼毒性的風險[23]。因此，眼科專家建議，聯合使用他莫昔芬和羥氯喹或氯喹時應該限制在6個月以內。⑤羥氯喹可通過改變pH值進而減少甲氨蝶呤在胃腸道的吸收，從而降低甲氨蝶呤的生物利用度[24]。這種效應可以解釋為什么在與羥氯喹合用期間，甲氨蝶呤相關的急性肝毒性風險反而降低[25]。⑥羥氯喹也可以增加環孢素的血藥濃度，因此在聯合治療期間也應密切監測環孢素的水平[26]。所以，使用氯喹或羥氯喹，需要關注其與心血管、腫瘤和免疫等藥物的相互作用。

表1 氯喹或羥氯喹與藥物聯用的藥物相互作用

3.6 對胎兒和母乳喂養嬰兒的安全性

盡管氯喹和羥氯喹均能夠通過胎盤，并且由于胎兒組織中存在與藥物結合的色素，但是這些藥物對胎兒還未見明顯的毒性。目前的歐洲抗風濕病聯盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）最新指南中仍然建議患有自身免疫性疾病的孕婦繼續使用羥氯喹[27]。也有數據表明，懷孕期間服用羥氯喹對先天性心臟病有保護作用，這可能是由于羥氯喹減少Ⅰ型干擾素表達[28]。目前也并無關于羥氯喹對胎兒心臟毒性的報道。氯喹和羥氯喹可以通過母乳喂養傳給嬰兒，但是并未見有不良反應的報道?？偟膩碚f，目前研究表明，氯喹和羥氯喹對于胎兒和母乳喂養嬰兒是安全的。

4 不良反應

氯喹和羥氯喹具有良好的安全性，并且由于它們并未完全抑制免疫途徑，如Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）7和TLR9信號通路、T細胞受體通路和B細胞受體通路，因此被認為是免疫調節劑，而非免疫抑制劑。與免疫抑制劑甲氨蝶呤和來氟米特不同，氯喹和羥氯喹不會增加感染并發癥或癌癥的風險[29]。

氯喹和羥氯喹最常見的不良反應是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹部不適[30]。此外，有研究報道，可能發生羥氯喹相關心肌病和羥氯喹介導或氯喹介導的心臟毒性，包括心律紊亂（如延長QT間期）和風濕病患者的心肌病[31]。但是，藥物相關心臟毒性有待進一步確認。腎功能受損影響藥物清除，可以提高藥物的體內濃度，增加不良反應的風險。

氯喹和羥氯喹最嚴重的不良反應是視網膜病變。這些藥物會導致視網膜損傷，主要通過干擾光感受器視網膜色素上皮細胞的溶酶體降解功能。這種干擾導致了視網膜色素上皮細胞脂褐素的增加，引起光感受器退化。氯喹的視網膜病變不良反應比羥氯喹較常見。但值得注意的是，由于過去幾年診斷技術的進步，已認識到羥氯喹相關視網膜病變的發生比以往所了解的多，從而對皇家眼科學會（the Royal College of Ophthalmology，RCO）指南進行了相應更新[32]。在用羥氯喹治療期間，多種因素被認為會增加視網膜病變的風險：藥物劑量>5 mg·kg-1，長期使用該藥物（10～25年），高蓄積劑量（600～1000 g，為連續使用77～141個月的累計劑量），3期～5期慢性腎病，以及與他莫昔芬聯合使用>6個月[33]。羥氯喹視網膜病變最重要的誘因是高劑量長期（5年）使用造成的，但目前的證據僅限于回顧性研究，其中大多數是基于醫療記錄，并缺少詳實的數據佐證[33]。所以，藥物劑量、治療持續時間與視網膜病變不良反應的確切關系有待闡明。

5 關于劑量的注意事項

根據RCO指南，可以通過調整藥物劑量和使用先進的光學干預方法減少氯喹或羥氯喹治療期間發生眼部不良反應[33]。然而，由于氯喹和羥氯喹具有非常復雜的藥動學特征，其量效關系仍不明確。氯喹和羥氯喹均有一個緩慢的起效過程，可能需要幾周的時間才能達到最大活性[34]。它們在停藥后仍會持續作用，即后遺效應。因此，必須重點關注給藥劑量和給藥時間。

根據美國眼科學會（American Academy of Ophthalmology，AAO）、RCO 和 EULAR 的最新指南，建議使用較低劑量的羥氯喹（按實際體質量每天≤5 mg·kg-1）[35]。但需要注意的是，研究得出的這個劑量代表實際羥氯喹攝入量，而不是處方劑量。因此，實際的處方劑量大概是≥6 mg·kg-1[36]。

在癌癥治療中，羥氯喹的處方劑量可達到每天1200 mg。盡管劑量如此之高，但是并未產生相關的毒性作用。除此之外，即使羥氯喹與其他具有眼毒性的藥物聯合使用也是如此[37]。然而，腫瘤的治療期一般比風濕病短得多，因此癌癥患者的累積劑量通常低于風濕病患者。在慢性腎病患者中，盡管由于他們的藥物清除較低，進而會引起羥氯喹的濃度增加（并且可能具有部分毒性），但目前的指南中并未包含減少慢性腎疾病患者的羥氯喹使用劑量[38]，需要今后臨床研究闡明。

現行眼科指南最近修訂的最大劑量（每天5 mg·kg-1攝入量）對炎癥性風濕病患者的療效尚未評估。遵循這種劑量策略可能是經過多方面考慮的。過去許多有關羥氯喹療效的研究中應用的劑量至少是每天6.5 mg·kg-1。因此，疾病發作期間的有效治療劑量可能高于推薦的最大劑量。此外，不同疾病使用的劑量也是不同的。

6 在COVID-19治療中的應用

6.1 臨床研究

為了快速尋找有效安全的COVID-19治療方法，“老藥新用”是目前情況下較好的策略，其中之一就是測試具有抗病毒活性的藥物是否能有效治療COVID-19。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）屬于β冠狀病毒屬，SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）[39]也屬于β冠狀病毒屬。前期研究顯示，氯喹為潛在的廣譜抗病毒藥物，對狂犬病毒[40]、脊髓灰質炎病毒[41]、艾滋病毒[42]、甲型肝炎病毒[43]、丙型肝炎病毒[44]、甲型和乙型流感病毒[45]、甲型H5N1 流感病毒[46]、基孔肯雅病毒[47]、登革熱病毒[48]、寨卡病毒[49]、埃博拉病毒[50]以及各種DNA病毒如乙肝病毒[51]和單純皰疹病毒[52]等均有效果。在病毒感染患者的治療過程中，有時已經證實了體外描述的氯喹的抗病毒活性，但因治療疾病所用氯喹的濃度和治療的持續時間不同，在臨床試驗中并不總是能夠再現氯喹的抗病毒活性。由此說明，需要測試不同治療方案并得到臨床驗證有效后才能推廣應用。

關于冠狀病毒，氯喹對SARS-CoV-1復制具有潛在的抑制作用[53]。也有報道顯示，氯喹在體外可以抑制肺上皮細胞中的HCoV-229E的復制[54]。體外實驗還顯示，氯喹對HCoV-O43冠狀病毒也有很強的抗病毒作用[55]。據報道，氯喹在體外對MERSCoV亦具有活性，但該結果仍有爭議[56]。由于氯喹抗病毒的作用范圍廣，包括大多數冠狀病毒，特別是與SARS-CoV-2相似的SARS-CoV-1也有效[57]，因此，氯喹作為“老藥新用”的備選藥物，進入抗SARS-CoV-2的研究中。最近我國某實驗室報道，氯喹和抗病毒藥物瑞德西韋在體外均能抑制SARS-CoV-2，并建議在COVID-19患者中評估這些藥物[3]。取得初步療效后，在2020年2月19日我國發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中列入了氯喹治療方案，建議“磷酸氯喹（成人500 mg，每日2次）”。并隨后在第七版方案中更新使用方法為“體重在50公斤以上的18～65歲成年人每天2次500 mg磷酸氯喹，服藥7天；體重在50公斤以下的成年人，第1～2天每天2次500 mg磷酸氯喹，第3～7天每天1次500 mg磷酸氯喹”。羥氯喹是氯喹的同類藥，羥氯喹在體外已被證實具有抗SARS冠狀病毒的活性[8]。繼中國磷酸氯喹治療方案，法國醫生治療SARS-CoV-2感染患者選用了硫酸羥氯喹單藥治療，或硫酸羥氯喹與阿奇霉素聯合治療。結果顯示，硫酸羥氯喹單用有效，合用更有效[9]。但該報道目前爭議很大，質疑原因如下：首先，這是一個小樣本臨床治療觀察；其次，它是開放設計試驗；第三，治療組失聯患者人數較多，使得試驗組樣本更小。發表該文章的期刊的上級機構——國際抗微生物生物化學協會（ISAC）最近也在官網上發表聲明，指出該項開放標簽、非隨機臨床試驗結果沒有達到業界共識標準[58]。目前，我國正在開展氯喹和羥氯喹大約22項注冊臨床試驗（表2）[59]，結果有待揭曉。荷蘭和意大利等國家也都出臺了相應的方案，雖然他們的治療劑量或多或少會有所調整，但是目前為止也均主要以氯喹和羥氯喹為治療手段[59]。最近，在美國COVID-19患者人數和死亡人數不斷增加的嚴峻形勢下，美國FDA于2020年3月29日發布緊急授權，允許羥氯喹用于治療COVID-19。美國衛生與公眾服務部（United States Department of Health and Human Services，HHS）同時發表聲明表示：當臨床試驗不可用或不可行時，FDA向生物醫學高級研究與發展管理局（Biomedical Advanced Research and Develop?ment Authority，BARDA）頒發了緊急使用授權，允許國家戰略儲備局（Strategic National Stockpile，SNS）所獲捐的硫酸羥氯喹和磷酸氯喹產品，由醫生酌情分發給因患COVID-19而住院的青少年和成人患者。盡管前面提到，短期給予氯喹或羥氯喹相對比較安全，但仍然應關注視網膜病變以及對心臟的潛在不良反應。

6.2 藥理作用潛在機制

氯喹能夠抑制唾液酸的生物合成[60]。唾液酸是存在于細胞跨膜蛋白上糖鏈末端的酸性單糖，并且是病毒識別的關鍵成分。氯喹對唾液酸生物合成的干擾可能解釋了該藥廣泛的抗病毒作用，諸如HCoV-O43 和 SARS-CoV-1[61-62]。雖然還未見SARS-CoV-2與唾液酸結合的報道，但如SARSCoV-2與其他冠狀病毒一樣，均是以某些細胞亞型的唾液酸為靶標，那么SARS-CoV-2與唾液酸的結合也可能受到氯喹的影響。

氯喹還可通過升高pH值干擾內體（endo?some）依賴的病毒的早期復制，如登革熱病毒或基孔肯雅病毒[47]。某些病毒顆粒在與酸性的溶酶體或內體結合后，由于它們內部均是酸性環境，并且內部均具有一些可以破壞病毒顆粒的酶，在低pH值和某些酶的共同作用下，導致病毒脫顆粒并將基因組釋放到細胞質中，如SARS-CoV-1[63]。而氯喹恰好憑借其本身化合物的弱堿性，并且能夠進入到溶酶體或內體酸性環境中，從而阻斷了病毒這一過程。也有報道顯示，SARS-CoV-2可以酸化溶酶體，而氯喹弱堿性可干擾這一過程，具體是通過抑制組織蛋白酶，而組織蛋白酶需要較低的pH值才能達到最佳活性[3]。能夠進入溶酶體或內體這一性質，正好能夠說明為何其他堿性藥物無氯喹如此之功效。

氯喹也能干擾病毒相關蛋白的翻譯后修飾過程。對于艾滋病毒來說，新合成的病毒顆粒并無感染性，只有在包膜糖蛋白糖基化后才具備感染性，而氯喹可以抑制這一過程[64]。氯喹還可以通過影響蛋白質水解過程來抑制登革熱病毒的復制[65]。在單純皰疹病毒模型中，氯喹抑制了皰疹病毒顆粒的出芽，從而降低了其傳染性[66]。研究表明，在非人類SARS-CoV-2模型中，冠狀病毒出芽的胞內位置是M蛋白決定的，而氯喹可以干擾M蛋白進而擾亂病毒出芽，從而對SARS-CoV-2的周期起到抑制作用[67]。由于 SARS-CoV-2與 SARS-CoV-1具有相同的細胞受體，即血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體[68-69]，所以氯喹也很有可能干擾ACE2受體的糖基化，從而阻止SARS-CoV-2與靶細胞的結合。

除影響病毒成熟過程外，氯喹升高pH值的作用還會干擾樹突狀細胞對病毒的識別，該過程基于TLR依賴途徑發生[70]。除此以外，氯喹對免疫系統的其他作用還包括增強CD8+T細胞的免疫反應[71]。氯喹和羥氯喹還可減少炎癥因子的產生。如體外實驗顯示，它們可抑制單核細胞產生白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子和干擾素γ。氯喹和羥氯喹的這些免疫調節作用以及抑制炎癥因子作用可能對遏制病情加重起到治療作用。

7 結語與展望

氯喹和羥氯喹作為傳統抗瘧疾藥和抗風濕藥，應用已約70年，其抗腫瘤活性和抗血栓活性等潛在臨床用途也在認識和研究中。近年還發現這類藥物具有廣譜抗病毒活性，特別是對SARS-CoV感染有潛在防治作用，引起對通過“老藥新用”策略尋找COVID-19治療藥物的關注。在離體實驗證明其對SARS-CoV-2有效的條件下，開展臨床試用取得初步療效。在疫情嚴峻形勢下，中國、美國和歐洲多國已在治療COVID-19中試用氯喹和羥氯喹，同時多項臨床試驗正在積極推進中，結果有待揭曉。它們治療COVID-19的藥理作用機制，可能是干擾SARS-CoV-2與唾液酸結合、干擾內體依賴性的病毒早期復制、干擾病毒相關蛋白的翻譯后修飾或免疫調節作用及其對炎癥因子的干擾。事實上，雖然它們應用歷史較久，但其分子機制研究還處于起步階段。它們可抑制溶酶體活性、自噬通路和調節免疫受體信號通路是近年闡明的重要機制。藥物直接作用的確切分子靶標正在探索中，有一項研究提出棕櫚酰-蛋白硫酯酶1（palmitoyl-protein thioes?terase 1，PPT1）是氯喹及其衍生物在溶酶體內潛在的分子靶標[72]。PPT1是脂質修飾蛋白代謝過程中的一個酶，該分子靶標有待進一步功能確認。溶酶體內是否存在其他分子靶標也值得研究。

關于用藥注意事項，氯喹和羥氯喹的藥理特性無本質差別，藥物吸收良好，安全性良好，輕度胃腸道反應常見，嚴重不良反應如視網膜病變與給藥劑量大和療程長有關。在COVID-19治療方案中，給藥療程不長，但應用劑量較大，視網膜病變風險仍需觀察。一旦發生，可調減藥物劑量（或停藥）和使用光學干預方法以減輕這一眼部不良反應[33]。它們表觀分布容積大，半衰期長（約50 d），藥物蓄積后遺效應值得關注，尤其腎功能衰竭患者用藥，腎清除能力下降會加重藥物蓄積，氯喹比羥氯喹更應值得注意。它們的潛在心臟毒性需要關注，尤其是COVID-19合并心血管疾病需要聯合用藥時，如合用洋地黃類、奎尼丁和胺碘酮、β受體阻斷藥美托洛爾等；此外，與抗腫瘤藥他莫昔芬合用會增加眼毒性風險；與免疫抑制劑甲氨蝶呤和環孢素等合用時，也需注意藥物相互作用。目前研究尚未發現孕婦用藥的胎兒毒性，也未發現哺乳婦女用藥對嬰兒的不良反應，這為特殊人群安全性用藥提供了參考。未來需要研究它們臨床應用的量效關系，探索合適的治療劑量，提升治療獲益，降低治療風險。