心臟移植術后急性腎損傷及其腎臟替代治療

劉俊鐸（天津市第一中心醫院腎內科，天津 300192）

在全球范圍內，各種原因導致的急性腎損傷有逐步增多的趨勢［1］，估算每年全球急性腎損傷有 13.3 百萬人次，并導致1.7 百萬患者的死亡［2-4］，存活者也面臨著較高的心血管事件、慢性腎臟病及進展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的風險［5］。

自從1967 年第1 例成功的心臟移植以來，心臟移植數量逐年上升，特別是20 世紀80 年代鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）類免疫抑制劑的使用更是大大促進了器官移植的發展，逐步成為多種終末期心臟疾病患者延續生命的治療手段之 一［6］。但是急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心臟移植術后常見的并發癥，可以導致圍術期及術后早期患者的死亡，也可以導致心臟移植術后患者發展為慢性腎臟病，甚至進展為ESRD。盡管過去 20 多年心臟移植外科技術和藥物方面都取得了巨大的進步，但是心臟移植術后AKI 的發生率、病死率仍居高不下。

1 AKI 的定義、分期和診斷

人們很早就認識到了急性腎衰竭（acute renal failure，ARF），但一直缺乏一個廣泛的認同標準，而且忽視了腎臟損害早期的病理生理變化，因此越來越多地使用AKI。2002 年急性透析質量指導組給出了RIFLE 分級診斷標準，分為3 個嚴重級別：危險、損傷、衰竭；2 個預后級別： 腎功能喪失和ESRD。2005 年急性腎損傷網絡（acute kidney injury newwork，AKIN）專家組在RIFLE 標準基礎上提出了AKIN 診斷標準，2012 年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在前兩者的基礎上發布了新的AKI 診斷和分期標準，目前被廣泛采用。KDIGO 的AKI 的定義為：①48 h 內血肌酐升高0.3 mg/dl （26.5μmol/L）以上，或② （已知或推定）1 周內血肌酐升高1.5 倍以上，或③ 尿量少于0.5 ml/（kg·h）持續6 h 以上。

表1 AKI 的KDIGO 的分期標準

2 心臟移植后AKI 的發生率

心臟移植術后AKI 的發生率報道不一，首先因為在不同階段采用了不同的診斷標準，文獻報道心臟移植術后急性腎損傷發生率為14% ～ 76%，導致嚴重腎功能損害而需要透析治療的比例為5%～39%［7-12］，本中心77 例心臟移植術后發生急性腎衰竭且需要腎臟替代治療的比例為19.5%［13］。Thongprayoon 等［14］最近的一項薈萃分析中包含了27 個研究，共137 201 例心臟移植，總體估算的AKI 的發生率為47.1%（95% CI ＝37.6% ～ 56.7%）， 而采用不同的診斷標準，AKI 的發生率分別為：RIFLE 標 準 為35.3%（95% CI ＝20.5 ～ 52.5%），AKIN 標 準 為29.9%（95% CI ＝16.3% ～ 48.3%），KDIGO 標 準 為62.8%（95% CI ＝49.2% ～ 74.7%）。其中嚴重腎損傷而需要替代治療的比率總體估算為11.8% （95% CI ＝7.1% ～ 18.8%）。而根據手術年份（2015 年之前和2015 年之后）AKI 及需要替代治療的嚴重AKI 發生率分別是，2015 年之前33.8%（18.8% ～ 52.9%）和9.4%（5.6% ～ 15.3%），而2015 年之后分別為49.4%（35.7% ～ 63.2%）和12.3%（7.2% ～ 20.1%）。

3 心臟移植術后發生AKI 的危險因素

盡管移植外科技術和藥物不斷改進，但心臟移植術后AKI 的發生率并沒有下降，反而呈上升趨勢，心臟移植術后短期及1 年病死率也沒有明顯下降。因為AKI 沒有有效的藥物治療，所以預防AKI 的發生，以及早期預警AKI 發生就顯得尤為重要。研究發現［14］，心臟移植術后發生AKI 的危險因素包括術前、術中及術后多重因素。其中術前危險因素包括慢性腎臟病、低白蛋白血癥、糖尿病、供者年齡、高齡受者、肥胖、高血壓、敗血癥、肝病、肌鈣蛋白升高、心臟手術史等，均被報道增加心臟移植后AKI 的發生風險，心臟原發病為瓣膜病更易發生AKI。充血性心肌?。?3%）和缺血性心肌?。?8%）為心臟移植主要原發病，這些患者往往有較多合并癥，比如糖尿病、充血性心力衰竭（右心衰及術前肺動脈搏動指數下降）等都易發生AKI；術中及術后危險因素包括體外循環時長、手術時長、術后早期使用CNI 或藥物濃度過高、器官保存（缺血）時間、貧血/血小板減少及術中輸血量、術后大出血及再手術、術后右心衰及右室輔助設施、機械通氣時間、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的使用均影響此后AKI 的發 生［14］，有報道心臟外科術后使用ECMO 的AKI 的發生率大于80%［15］。此外體外循環過程中的尿量以及甘露醇或呋塞米的使用往往預示術后AKI 的發生風險。

4 心臟移植術后AKI 的血液凈化治療

4.1 治療時機，對嚴重的AKI 患者來說，是否接受腎臟替代治療以及何時開始腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）是所有治療的關鍵，尤其是開始治療的時機問題，一般情況下，開始RRT 治療的依據是患者容量負荷過重、氮質血癥、高鉀血癥及酸中毒等。臨床醫生往往因為對RRT 本身的風險如低血壓、心律失常、透析膜生物相容性、抗凝及出血風險、血管通路相關風險（出血、感染）的顧慮而推遲RRT 的進行，也有人會擔心RRT會影響AKI 的恢復及增加進展為慢性腎臟病的風 險［16］。KDIGO 指南建議在出現威脅生命的水、電解質平衡紊亂時立即開始RRT，而對生化指標的評估中不要單純倚重尿素、肌酐等。血肌酐的升高要滯后腎損傷24 ～72 h，因此可能錯失早期有效的干預時機［17］。近年來一直從血、尿中尋找腎損傷早期標志物，已經發現中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、IL-18、胱抑素C、KIM-1 等均可能用于急性腎損傷的早期診斷及危險分層。研究發現術后進入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）6 h內尿IL-18 和血漿NGAL 升高并達峰，這與AKI 密切相關（AKIN Ⅱ或Ⅲ期），而且這些標志物的升高預示著AKI 的惡化和病死率的增高［18-19］。

雖然“早”開始RRT 的標準不一，多數研究證明早開始治療能降低AKI 患者的病死率［20-21］或ICU 住院時間［21-22］。盡管現有心臟移植術后RRT 開始治療時機的證據仍然缺乏，但有研究表明冠脈搭橋術后AKI 患者早開始RRT 有生存獲益［23-24］。

4.2 治療模式及濾器選擇：理論上，連續性腎臟替代治療（continuous blood purification，CRRT）可以更優于超濾、避免體液大幅度波動和轉移 （包括腦水腫風險）、可調節性強、操作相對簡單（可以由ICU 護士監管）等優點，CRRT 更多地用在重癥患者及AKI 患者。不足之處是患者治療期間不能移動、需要持續抗凝、有導致低體溫風險、費用相對較高等。間斷血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）最突出的優勢是可以快速清除小分子毒素，縮短治療時間，因此，如果出現嚴重高鉀血癥、某些物質中毒、腫瘤溶解綜合征等情況可以選擇IHD。相對于IHD，CRRT 在提高生存率、縮短ICU 住院時間、提供腎功能恢復機會等方面有無優勢目前沒有明確的結論，但對血流動力學不穩定的重癥患者，以及有腦損傷或其他原因導致顱壓升高風險的患者，建議使用CRRT，而非IHD。建議采用生物相容性較好的透析器/血濾器，治療劑量推薦25 ～30 ml/（h·kg）。

4.3 容量管理：KDIGO 指南指出，AKI 患者RRT 治療的目標是：① 保持水、電解質平衡；② 預防嚴重腎損傷；③ 為腎臟恢復創造機會；④ 為其他支持治療（抗菌藥物、營養支持等）創造條件。其中容量管理是危重癥患者AKI 治療的關鍵，容量負荷過重增加患者病死率［25-27］。早期開始RRT 避免容量負荷過重，以及治療中增加超濾減輕容量負荷都能提高存活率［25-27］。對于心臟移植術后AKI 這類復雜、重癥患者來說，更不應該過度看重尿素、肌酐等傳統腎功能指標，比如輕度氮質血癥、重度容量負荷過重患者，此時的血液凈化治療，與其稱為RRT，不如稱為腎臟支持治療（renal support therapy，RST）。盡管缺乏足夠來自心臟移植術后AKI 的直接證據，但是心臟移植術后早期移植物功能恢復不良或者供受者不匹配問題，要求避免容量負荷過重，需要強化超濾，但后者對腎功能的負面影響值得關注。Rao 等［28］報道對充血性心衰合并腎損害患者強化超濾，在觀察到血液明顯濃縮的同時，腎小管損害的標志物如NAG、KIM-1、NGAL 等升高更明顯，但60 d 后腎功能恢復得更好， 意味著強化超濾通過改善心功能從而間接改善腎臟灌注不僅彌補且超過了血容量不足導致的腎小管損傷的加重，并最終改善了預后。有報道供受者不匹配的心臟移植術后AKI，通過強化超濾，心功能得以恢復，術后315 d 后腎功能恢復［29］。當然心臟移植術后合并AKI 患者早期RTT 治療中容量控制中如何處理心功能與腎損害之間的關系，需要更多RCT 研究的證據。

4 心臟移植術后AKI 對預后的影響

心臟移植術后合并AKI 會顯著增加患者的病死率，尤其是需要透析的患者，住院期間病死率達50%以上。而且過去這些年，不僅是AKI 的發生率，患者的病死率也沒有明顯的下降。在最近的一項薈萃分析中，心臟移植術后AKI 和嚴重AKI 需要RRT 治療患者住院期間或90 d 死亡風險分別升高了3.46 倍（95% CI ＝2.40 ～4.97）和13.05 倍（95% CI ＝6.89 ～24.7），而1 年死亡風險則分別 為2.26 倍（95% CI ＝1.56 ～3.26）和3.89 倍 （95% CI ＝ 2.49 ～6.08）［14］。此外，進一步的分析顯示早期輕度腎損傷與早期、長期存活率及遠期腎衰風險均無顯著相關性；早期嚴重腎損傷與早期病死率相關，1 年后的腎功能狀況與遠期人、腎存活率相關［30］。

5 結 語

心臟移植術后急性腎損傷是一常見而嚴重的并發癥，在發生率和病死率兩方面均亟待改善，積極規避相關風險因素預防AKI 的發生仍是關鍵。早期輕度腎損傷對預后影響不大，嚴重的腎損傷對近、遠期預后均有顯著影響，1 年后的腎功能與終末期腎病顯著相關。以CRRT 為主的腎臟替代治療是重癥AKI 治療的重要手段，一定程度的強化超濾可能是心臟移植術后急性腎衰治療不同于其他AKI 治療的地方。