常規劑量他克莫司引起肝移植術后嚴重竇性心動過緩1 例

李偉，高代秀，沈鋒，謝璐璐，劉博，伍余，黎張雙子，李亮（貴州醫科大學附屬醫院重癥醫學科，貴州 貴陽 550004）

他克莫司（tacrolimus，Tac）是大環內酯類新型的免疫抑制劑及器官移植抗排斥反應藥物， 其作用機制主要是通過與T 淋巴細胞內的FK506受體結合蛋白 -12（FKBP-12）結合， 形成FK506-FKBP-12 復合體，該復合體與鈣調磷酸酶結合，并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的合成，T 細胞活化和細胞因子分泌受到抑制［1-2］。臨床上該藥主要用于各種器官移植術后排斥反應的預防和治療［3］， 目前已成為肝移植術后抗排斥反應常用藥物［4-5］。Tac 常見不良反應包括神經毒性、高血壓、糖尿病、腎功能不全、高血鉀等，其中在肝移植術后早期，腎功能損害、高血壓、高血糖、高血脂的發病率普遍偏高［6-7］，但Tac 引起竇性心動過緩尤其嚴重竇性心動過緩罕見報道。2019 年3 月本科室收治1例同種異體肝移植術后患者，在使用Tac 抗排斥反應過程中出現嚴重竇性心動過緩，經給予小劑量阿托品持續靜脈泵注，有效將竇性心率維持在安全范圍，現結合相關文獻報道如下。

1 臨床資料

患者男性， 46 歲，因診斷為肝癌、肝硬化腹水伴脾大于2019 年2 月14 日收入本院肝移植病房，入院時心電圖（electrostaticgrammar，ECG）確認為竇性心律，心率為70 次/分，經圍術期治療后于2019 年3 月1 日在靜吸復合全麻下行經典原位肝移植手術+脾動脈結扎術，術后轉入本科行重癥監護治療。

轉入體查：瞼結膜及面色黃染，心率82 次/分，心律齊，各瓣膜未聞及雜音。腹部稍膨隆，見右肝上引流管1 根，固定妥善，引流出淡血性液體，存留溫氏孔引流管1 根，接引流袋，引流出淡血性液體，存留左肝下引流管1 根，固定妥善，引出淡血性液體，腹部傷口輔料干燥。輔查：動脈血氣分析〔經口插管呼吸機輔助呼吸，FiO2為40%，PEEP 為5 cmH2O（1 cmH2O ＝0.098 kPa）〕，pH 為7.44，PaO2為133 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）， PaCO2為40 mmHg，HCO3-為27.2 mmol/L，乳酸為 1.0 mmol/L。血常規：白細胞為10.65×109/L，中性粒細胞百分比為89.00%，紅細胞壓積 （hematocrit， HCT）為27.60%，血小板（platelet，PLT）為58.00 g/L。肝功能：丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為613.10 U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 為2937.60 U/L，總 膽 紅 素（total bilirubin，TBil）為261.20 μmol/L，直接膽紅素 （direct bilirubin，DBil）為167.90 μmol/L，間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）為93.30 μmol/L，白蛋白（albumin，ALB）為32.8 g/L，血肌酐（serum creatinine，Scr）為111.42 μmol/L，電解質Na+為 136.59 mmol/L，K+為 4.372 mmol/L。凝血功能：凝血 酶原時間（prothrombin time，PT）為20.8 s，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）為60.1 s，纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）為1.53 g/L，抗凝血酶Ⅲ為30.0%，D-二聚體為17.32 μg/ml，FDP 為31.60 μg/ml。

轉入重癥醫學科主要診斷：① 術后呼吸功能不全；② 原位肝臟同種異體移植術后；③ 肝功能障礙；④ 原發性肝癌；⑤ 乙肝肝硬化失代償期并 脾亢/自發性細菌性腹膜炎/慢加急性肝衰竭晚期。 轉入重癥醫學科后的監測及治療措施：① 成立 專門醫護治療小組，負責對其監護治療；② 單間隔離，嚴格執行手衛生及無菌操作，限制家屬探視；③ 持續機械通氣治療，保證重要臟器功能氧供；④ 加強氣道管理，保持呼吸道通暢，積極翻身拍背吸痰，促進患者盡早排痰；⑤ 抗排斥反應治療：甲潑尼龍琥珀酸鈉第1 天80 mg，之后每天減量；Tac 膠囊0.5 mg，口服，Q 12 h，之后逐漸增加服用劑量，直至劑量為3 g/d 為止，服藥第2 天開始每天監測Tac 血藥濃度（早晨服用Tac 前半小時采血）；⑥ 預防感染：采用美羅培南、替考拉寧、米卡芬凈及更昔洛韋靜脈用藥。 ⑦ 恩替卡韋抗乙肝病毒，多烯磷脂酰膽堿、復方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽及丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝利膽。⑧ 使用蘭索拉唑預防應激性潰瘍發生；⑨ 維持循環穩定，保證各器官灌注，同時嚴格控制入量，在循環穩定基礎上適當保持負平衡。 ⑩ 適當鎮痛鎮靜，并加強與患者溝通，排除焦慮情緒，必要時心理干預。保持術區敷料清潔干燥，加強換藥，預防切口感染，每日行肝血管B 超檢查，觀察肝臟血供情況。

經以上精細化管理后，患者于術后第 1 天停有創呼吸機，停用鎮痛鎮靜藥物，患者完全清醒合作，于當日成功拔出氣管插管，改為鼻導管吸氧，逐漸拔除各種侵入性管道（中心靜脈置管、有創血壓留置管、胃管、尿管）。術后第2 天開始逐漸出現心率減慢，經ECG 確認為竇性心動過緩，靜息狀態下心率多為40 ～50 次/分，且隨著Tac 劑量的增加，心率減慢更加明顯，靜息狀態下心率僅35 次/分，但患者血壓均正常，且未述頭昏等不適。動態監測患者血K+均在正常范圍（圖1），體溫逐漸降至正常（圖2）。

圖1 血鉀變化

圖2 體溫變化

動態監測Tac 血藥濃度均小于正常范圍 （圖3）。鑒于患者不宜減少Tac 藥物劑量，遂給予小劑量阿托品（0.3 ～0.5 mg/h）持續泵入，根據患者心率調節泵注速度，維持心率在60 ～70 次/分?；颊卟∏橄鄬Ψ€定，于入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）后第3 天轉出ICU。術后3 個月電話回訪，患者恢復良好，肝功能及生活質量較術前明顯改善。心率維持在正常范圍。

2 討 論

Tac 是日本藤澤公司從土壤真菌的肉湯培養基中提取出來中提取的23 元大環內酯類抗菌藥物，具有高親脂性和不溶于水的特性，作為一種鈣調磷酸酶抑制劑，其免疫抑制作用機制主要是通過與 T 淋巴細胞內的FKBP-12 結合復合體，并與鈣調磷酸酶結合，抑制后者的活化，從而干擾、抑制IL-2 的合成，抑制細胞毒性 T 淋巴細胞向移植物的浸潤，從而達到預防和（或）治療排斥反應的目的［3-5］；由于Tac 具有親肝作用及其促進肝細胞再生、修復作用和不良反應少，成為廣泛應用于肝移植術后預防排斥反應的藥物。

圖3 患者他克莫司動態血藥谷濃度監測

Tac 作為一種基礎免疫抑制藥應用于肝移植術后預防排斥反應，極大提高了肝移植患者生存率；但從藥代動力學特點來看，Tac 治療指數窄，藥物治療劑量或血藥濃度較小的變化都會導致治療失敗甚至發生不良反應［8］。某些因素，包括CYP3A5 基因的多態性、患者服藥依從性、Tac 不同制劑間隨意的轉換及激素的應用等均會增加Tac 不良反應的發生率［9-10］；

本文患者在術后第2 天逐漸出現心率減慢，且隨著Tac 劑量增加，心率減慢逐漸明顯，靜息狀態下最低位35 次/min。該患者術后第2 天停用鎮靜鎮痛藥物，體溫逐漸正常，血鉀維持在3.9 ～ 4.3 mmol/L 之間，從而排出了上述導致心率減慢的常見原因，而使用的美羅培南、米卡芬靜、更昔洛韋以及替考拉寧均不存在導致心率心律失常的可能。因此筆者認為導致心率減慢的原因為Tac 所致。 目前Tac 引起竇性心動過緩的機制尚不清楚。本文考慮可能與以下原因有關：① 根據文獻檢索，肝移植早期受者的Tac 藥動學曲線呈平臺型，Tac維持劑量與紅細胞比容、血紅蛋白、總膽紅素和間接膽紅素呈正相關［2，11］，如肝功能異常者，其膽紅素水平較高，因為可能導致常規劑量下Tac 的血藥濃度也平行式升高［12］。本例患者術后ALB、ALT、TBil、HCT 均顯著異常，出現不良反應考慮與此相關；② 從藥物基因組學角度來看，影響Tac 劑量/濃度的主要因素是MDR1 3435、MDR 12677、MDR 11236，且術后早期變化劇烈，術后3 個月后逐漸趨于穩定［13］；且Tac 難溶于水，口服后在胃腸道吸收速度不一致，存在個體差異，主要由肝臟及腸道中細胞色素 P450 3A 酶系（CYP3A4 和 CYP3A5）代謝。Tac 的半衰期長，清除率低，血漿半衰期為 3.5 ～40.5 h，Tac 在消除前幾乎被完全代謝，其代謝產物近97%通過膽汁排泄，＜1%的藥物以原型出現在尿液中。由此可見，參與Tac體內代謝過程的CYP3A 和MDR1 等相關基因的 多態性很可能是造成Tac 藥動學個體差異的相關因素［14］。本例患者在增加Tac 劑量期間發生竇性心動過緩，由于Tac 血藥濃度存在個體差異，導致短時間內出現血藥濃度增加，進而導致不良反應發生。在處理上，由于不便于停藥甚至減量，因此我們及時使用小劑量阿托品持續緩慢靜脈泵注，使心率維持在60 ～70 次/min 之間。

綜上所述，由于Tac 治療窗狹窄，治療有效劑量與毒性反應劑量之間的范圍比較狹窄，易導致不良反應發生。臨床工作中對肝移植術后患者使用Tac 所導致的不良反應加以重視，注意個體化用藥，隨時監測Tac 的血藥濃度，并嚴密監測心率變化，對出現心動過緩及時處理等。