肝竇阻塞綜合征臨床特點和CT影像分析

戴峰，劉蘭俠，李代欣，徐春陽，姚煜

[南京市第二醫院(南京中醫藥大學附屬南京醫院) 1.肝臟腫瘤治療中心，2.病理科，3.醫學影像科，江蘇 南京 210008]

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)又稱肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease, HVOD), 是多種原因致肝竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死形成微血栓，進而引起淤血性肝損傷和門靜脈高壓的血管性疾病[1]。國外HSOS多發生在骨髓造血干細胞移植后，而國內以服用含吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid, PA)的 “土三七”等草藥居多[2]。臨床表現肝區疼痛、腹水和黃疸等癥狀，常以肝炎肝硬化、布加綜合征(budd-chiari syndrome, BCS)[3]和不明原因肝病就診。由于HSOS臨床缺乏特異性，早期診斷較困難，臨床常與BCS混淆，其相關臨床影像學特征分析較少，因此，本研究擬通過回顧性分析20例HSOS病例的實驗室指標和CT影像特征表現，提高臨床對該病的認知和診斷率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2019年12月我院肝病科收治的36例竇后性門脈高壓患者的臨床資料，包括HSOS患者20例、BCS患者16例，均因腹脹、納差乏力和肝功能異常就診或轉診至我院。20例HSOS患者中男16例，女4例；年齡39～74歲，平均(61.0±7.42)歲。16例BCS患者中男9例，女7例；年齡 22～64歲，平均(45.88±11.88)歲。HSOS患者均有口服“土三七”史，后經肝活檢病理學確診。HSOS診斷標準如下：(1) 肝臟腫大和肝區疼痛；(2) 黃疸；(3) 腹水或者體重增加并超過基礎值的2%。具備以上3項中的2項，同時排除病毒性、自身免疫和代謝性等其它原因所致肝病即可確診HSOS。15例HSOS患者行B超引導下肝穿刺活檢，5例行經頸靜脈肝組織活檢。

1.2 影像學分析

20例HSOS和16例BCS患者均有CT平掃、增強和延遲掃描影像資料，其中5例BCS患者還有數字減影血管造影(digital sub-struction angiography, DSA)資料。所有影像資料均由2名有經驗的影像學專業醫生回顧性分析。HSOS患者影像重點分析如下：肝臟體積(頭-尾>18 cm)、肝靜脈狹窄(肝右靜脈直徑<4.5 mm)、膽囊壁增厚(壁>3 mm)、腹水程度、肝實質靜脈和延遲期 “地圖狀”不均勻強化。根據不均勻強化范圍分為3級：1級為少部分肝段內輕度不均強化；2級為大部分肝段內融合不均強化；3級為全肝彌漫融合不均強化[4](圖1)。

A．1級，輕微、局限斑片狀強化(箭頭所示)；B．2級，適度融合斑片狀強化(箭頭所示)；C．3級，重度彌漫融合斑片樣強化(箭頭所示)

1.3 統計學處理

應用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，所有變量行正態性檢驗，滿足正態分布變量應用兩組獨立樣本的t檢驗，不滿足正態分布變量應用非參數秩和檢驗；計數資料樣本量小于40使用Fisher精確檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 實驗室檢查結果

HSOS患者血常規指標中紅細胞、血紅蛋白和白細胞數值在正常范圍內，但高于BCS患者，差異具有統計學意義(P<0.05)；而血小板數值無明顯差異。HSOS患者中反映肝臟損傷的指標天門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高超過正常值，明顯高于BCS患者，差異具有統計學意義(P<0.05)；而提示膽汁阻塞的指標堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶在HSOS患者中也升高，與BCS患者比較差異具有統計學意義(P<0.05)；同時在HSOS患者中反映肝臟合成功能的指標白蛋白降低、凝血酶原時間延長，與BCS患者比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 影像學檢查結果

腹水、不均勻密度減低和不均勻強化是HSOS最重要的影像學表現，其發生率如下：腹水100%(20/20)，不均勻密度減低100%(20/20)，不均勻強化95%(18/20)(表2)，不均勻強化范圍1級5例、2級9例、3級6例。而BCS患者上述影像表現發生率要明顯低于HSOS患者。HSOS患者肝臟腫大發生率為85%(17/20)，膽囊壁水腫為90%(18/20)，肝靜脈變細為80%(16/20)，HSOS患者以上表現的發生率均顯著高于BCS患者(P<0.05，表2)。圖2為1例HSOS患者典型的CT和病理圖片，可見盡管主肝靜脈變細，但是在肝靜脈和延遲期肝實質密度減低的背景下，襯托出3支肝靜脈周圍區肝實質密度強化的表現，稱為“三葉草”強化(圖2D)，此為HSOS特征性影像表現。

表1 HSOS和BCS患者的年齡、性別及實驗室檢查結果

例

3 討 論

3.1 HSOS的病因和病理基礎

HSOS臨床常發生于骨髓移植術后，或服用某些含PA的中草藥，特別多見于有“土三七”服用史者。研究表明，患者肝竇和中央靜脈區域內皮細胞損傷，小靜脈內膜增生和纖維化，造成血液回流障礙而引發急性肝細胞壞死。相關病理研究也符合上述推理，即肝小葉中心肝細胞壞死、中央靜脈周圍肝竇擴張出血[5- 6]。盡管肝組織學活檢是診斷HSOS的“金標準”，但熟悉典型的影像學特征有利于臨床和影像醫師早期做出診斷和治療。

3.2 HSOS患者的臨床表現和實驗室指標

HSOS和BCS是最常見的兩種“竇后性”門靜脈高壓疾病，引起肝靜脈流出道阻塞，但兩者發生部位的不同，是我們分析臨床和影像特征的關鍵[7]。

HSOS患者最常見的臨床表現為腹脹、食欲不振、乏力和黃疸等，其原因是由于急性肝細胞損傷引起中央靜脈區淤血、出血以及肝細胞壞死而導致丙氨酸氨基轉移酶升高，進而導致肝功能異常[8]。本研究發現，HSOS患者天門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶明顯升高，高于BCS患者，表明HSOS急性肝臟損傷程度較重，而BCS是慢性病變過程，肝臟代償功能良好。同時，由于急性肝臟損傷造成膽汁阻塞和排泄障礙，HSOS患者堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶也明顯高于BCS患者，差異具有統計學意義。有研究提示HSOS患者可能出現腎臟功能異常，腎臟損傷后預后較差，本研究也發現HSOS患者肌酐和尿素氮明顯高于BCS患者。

A～C.CT平掃、動脈期和靜脈期HSOS影像表現；D.延遲期見第二肝門部“三葉草”強化(箭頭所示)；E.矢狀面MPR重建，肝段下腔靜脈變細(箭頭所示)；F.HE染色(10×10)，中央靜脈周圍淤血，臨近肝細胞變細、壞死

凝血功能異常在HSOS的發生和發展中起著重要的作用。動物研究表明，“土三七”能降低大鼠的血小板數量，并且抑制血小板聚集導致凝血時間延長[9]。本研究顯示,HSOS患者凝血時間和國際化比值延長，與BCS患者比較差異有統計學意義。由于BCS患者慢性病程所致脾臟腫大和脾臟功能亢進，BCS患者血常規“三系”可能低于HSOS患者。但本研究觀察到BCS患者僅紅細胞和白細胞低于HSOS患者，差異有統計學意義，而血小板差異無統計學意義。HSOS患者白細胞計數高，可能還由于HSOS患者多發生胸腹水，不排除繼發感染的原因。

3.3 HSOS影像學特征

腹水和肝實質內不均勻低密度是HSOS最常見的CT表現，本研究所有HSOS患者均存在上述兩種影像改變。而肝實質內不均勻強化是HSOS重要的影像學特征，其病理學基礎是肝小葉中心肝細胞壞死、中央靜脈周圍肝竇擴張出血造成血流回流障礙。因此在廣泛的肝實質低密度的背景下，門靜脈期圍繞在門靜脈小分支周圍的散在或融合的不均勻“斑片狀”、“地圖狀”強化，同時隨著時間延遲強化范圍逐漸擴大[10]。有研究表明，“斑片狀”和“地圖狀”強化程度與HSOS臨床嚴重程度分級存在顯著相關性，同時也是診斷HSOS的敏感性指標[4]。

肝臟腫大也是HSOS常見影像表現，盡管其不具有特異性，但相較于慢性流出道阻塞或狹窄所致BCS而言，提示急性肝靜脈回流障礙導致肝細胞急性損傷，與肝臟淤血、肝細胞變性壞死相關，也可能是低蛋白血癥所致。同時，膽囊壁增厚也是由于靜脈血流阻力增加所致，而有別于膽囊炎導致的增厚和水腫。主肝靜脈變細作為HSOS影像診斷的一個重要特點，被研究者廣泛認同[11]。本研究發現75%的HSOS患者存在3支主肝靜脈的變細，Erturk等[12]認為肝右靜脈直徑<4.5 mm即高度提示HSOS，這歸結于嚴重的肝竇阻塞和靜脈回流障礙。同時，由于肝臟實質腫脹和肝靜脈回流障礙，下腔靜脈肝臟段變細也是HSOS患者特有的影像學表現。

我們注意到部分病例以第二肝門為中心，圍繞3支主肝靜脈周圍的肝臟組織相對于其它肝臟組織呈強化改變，形狀如三葉草，稱“三葉草”強化征。其病理基礎可能歸咎于：3支主肝靜脈鄰近肝實質內有較多細小引流靜脈，仍呈現開放狀態，有血流灌注，血流動力學改變相對較小，而表現為相對正常強化[13]。

3.4 HSOS的鑒別診斷

HSOS和BCS作為最常見的兩種“竇后性”門靜脈高壓疾病，盡管兩者臨床表現和肝臟組織學特點存在相似，但也存在較為明顯的差異，其鑒別診斷如下。(1) 病因：HSOS多有明確服用“土三七”等含吡咯生物堿藥物或放化療等病史，呈急性肝損傷表現；而BCS多由于不明原因慢性肝硬化病史就診。(2) 臨床表現：HSOS病程短，以急性肝細胞損傷、膽汁阻塞和排泄障礙為臨床特點；而BCS病程相對較長，多以慢性肝硬化代償或失代償伴脾功能亢進為主。(3) 影像學特點：HSOS多以腹水、肝腫大、典型“地圖狀”不均勻強化及“三葉草”征為特征，同時主肝靜脈或下腔靜脈肝臟段變細，但是血流尚通暢；而BCS則多以肝硬化、脾臟腫大等慢性肝病影像表現為主，可見肝靜脈和(或)下腔靜脈明顯閉塞或狹窄，腹膜后奇或半奇靜脈等側支循環開放。

本研究不足之處：(1) 盡管所有HSOS患者均行活檢病理確診，但是BCS患者僅通過影像和臨床特征確診，未行病理活檢；(2) 影像學方法僅選擇臨床常規的CT平掃和增強，未能納入MRI影像分析，給HSOS綜合評估留有欠缺。

綜上所述，本研究歸納分析HSOS臨床特點和影像特征，強化臨床和影像醫師對HSOS疾病的認知。有“土三七”等藥物服用史；相關臨床實驗室指標提示急性肝細胞損傷和膽汁阻塞；典型CT影像特征：腹水、不均勻低密度、“地圖狀”不均勻強化、主肝靜脈和下腔靜脈肝臟段變細以及第二肝門處“三葉草”強化。以上服藥史、臨床實驗室特點和CT特征影像為臨床早期診斷提供充足依據。