排毒尪痹湯治療類風濕性關節炎的療效

高彩霞 強建紅 馮彥飛 楊晶 常增偉

摘要 目的：觀察排毒尪痹湯對類風濕性關節炎（RA）的療效以及對血清粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的影響。方法：選取2015年1月至2019年12月延安市人民醫院收治的RA患者120例作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組60例。對照組給予常規抗風濕藥物，觀察組在對照組基礎上給予排毒尪痹湯治療，治療2個月后觀察2組患者的治療效果、血清炎癥介質、血脂水平、血清粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）以及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平等。結果：治療2個月后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組患者紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組GM-CSF、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平均升高，且觀察組升高更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組患者的PCSK9水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：排毒尪痹湯治療RA效果較好，可顯著改善患者的癥狀，降低PCSK9水平，改善機體的炎癥介質和血脂水平，在臨床上可廣泛使用。

關鍵詞 排毒尪痹湯;類風濕性關節炎;療效;炎癥介質;血脂水平;類風濕因子

Abstract Objective：To study the effects of Paidu Gubi Decoction on rheumatoid arthritis and its effects on serum GM-CSF and PCSK9.Methods：A total of 120 RA patients who were admitted to Yan′an People′s Hospital of Shannxi Province from January 2015 to December 2019 were randomly selected as the research objects.According to the treatment method，they were divided into an observation group and a control group，with 60 cases in each group.The control group was given routine anti rheumatic drugs，and the observation group was given Paidu Yibi Decoction on the basis of the control group.After 2 months of treatment，the treatment effect，serum inflammatory factors，blood lipid level，serum GM-CSF and PCSK9 levels were observed in the 2 groups.Results：After 2 months of treatment，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group，with significant difference（P<0.05）; after treatment，the ESR and RF levels of the 2 groups decreased，and the decrease of the observation group was more significant，the difference is meaningful（P<0.05）; after treatment，the GM-CSF，IL-6 and TNF-α levels of the 2 groups decreased，and the decrease of the observation group was more significant，the difference was significant（P<0.05）; after treatment，the level of HDL-C，TC，TG，LDL-C，VLDL-C water of the 2 groups increased，and the increase of the observation group was more significant，the difference was significant（P<0.05）; after treatment，the PCSK9 level of the 2 groups decreased significantly，the difference was significant（P<0.05）.Conclusion：The therapeutic effects of Paidugubi Decoction on rheumatoid arthritis is better.It can significantly improve the symptoms of patients，reduce the level of PCSK9，and improve the level of inflammatory factors and blood lipids.It can be widely used in clinics.

Keywords Paidu Gubi Decoction; Rheumatoid arthritis; Efficacy; Inflammation mediator; Blood lipid level; Rheumatoid factor

中圖分類號：R255.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.015

類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以侵蝕性多關節炎為主要表現的慢性、全身性自身免疫疾病，女性好發，所有含有滑膜的關節均可受累，手、足最常見，主要的病理特征是滑膜增生及向外生長，形成血管翳，可侵蝕、破壞關節和周圍組織，導致關節畸形和功能障礙。RA需要及時正規治療，否則可導致關節不可逆性損傷，使患者喪失工作和生活能力，早期診斷及時治療可顯著改善患者的預后，降低致殘率[1-3]。RA屬于中醫學“痹證”范疇，中醫學認為風、寒、濕、熱等閉阻經絡，影響氣血的運行，使肢體筋骨和肌肉關節等發生疼痛麻木、酸楚，從而使關節屈伸不利、腫大、僵硬、變形等[4-5]。近年有學者認為排毒尪痹湯治療RA效果較好，可改善患者的臨床癥狀[6]。炎癥反應在RA發生發展過程中起著關鍵作用，多種炎癥介質可直接損傷關節，加重疾病的發展[7];同時有學者發現在RA患者中心血管疾病的發病率顯著增加，這可能與血脂代謝異常有關，但是在RA患者中血脂代謝異常機制還不清楚，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9，PCSK9）與血脂代謝有關，可能參與RA的病理變化過程[8]。本研究探討排毒尪痹湯治療RA患者的療效，同時探討排毒尪痹湯對PCSK9、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte Macrophage Colony-stim Ulating Factor，GM-CSF）等因子的影響?，F將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年12月延安市人民醫院收治的RA患者120例作為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男23例，女37例;年齡15～76歲，平均年齡（50.8±7.2）歲;病程5個月至9年，平均病程（5.51±1.42）年;體質量指數（BMI）為18.7～27.4 kg/m2，平均BMI（24.15±1.65）kg/m2;平均關節腫脹7.2個，晨僵持續時間平均為141.7 min;按照ACR標準[9]判斷關節功能障礙分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級13例，Ⅲ級20例，Ⅳ級15例。觀察組中男20例，女40例;年齡16～74歲，平均年齡（50.4±7.8）歲;病程6個月至9年，平均病程（5.32±1.36）年;BMI為18.5～27.8 kg/m2，平均BMI為（24.31±1.43）什么kg/m2;平均關節腫脹7.6個，晨僵持續時間平均為143.6 min;關節功能障礙分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級11例，Ⅲ級22例，Ⅳ級17例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準（倫理審批號：2019021346）。所有患者及家屬均知情并簽署了知情同意書。

1.2 診斷標準 均符合RA診斷標準[10]：1）晨僵;2）3個或3個以上關節腫脹（軟組織）;3）手關節腫脹（近端指間關節，掌指關節或腕關節）;4）對稱性腫脹（軟組織）;5）皮下結節;6）血清類風濕因子陽性;7）骨關節X線片示手或腕關節侵蝕性缺損和（或）關節周圍骨質疏松。以上1～4項持續6周以上，具備上列7項標準中的4項，即可診斷RA。

1.3 納入標準 治療前2周內未使用抗凝溶栓、免疫抑制劑等治療。

1.4 排除標準 1）患有強直性脊柱炎、痛風性關節炎、骨關節炎、反應性關節炎等疾病;2）有硬皮癥、銀屑病關節炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病者;3）合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙者;4）有急性或慢性感染性疾病;5）有高血壓、糖尿病、心血管疾病等者;6）惡性腫瘤患者;7）妊娠期、哺乳期婦女;8）合并神經、精神障礙者。

1.5 治療方法 2組患者均給予抗風濕藥物治療，甲氨蝶呤（上海信宜藥廠有限公司，國藥準字H31020644）7.5～20 mg/周，柳氮磺吡啶（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11020818）2.0～3.0 g/d，羥氯喹（江蘇神華藥業有限公司，國藥準字H20093219）0.3～0.4 g/d，雙氯芬酸鈉（天津中新藥業集團股份有限公司，國藥準字H10960228）75～150 mg/d，醋酸潑尼松（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020648）7.5～10 mg/d。觀察組在抗風濕治療基礎上給予排毒尪痹湯，方藥組成：小銅錘5 g、黃芪50 g、淫羊藿25 g、牛膝15 g、秦艽15 g、娘母良10 g、火把花根10 g（先煎）、白術20 g、桂枝15 g、威靈仙20 g、雞血藤30 g、甘草6 g、枸杞子25 g、川續斷30 g、紅花10 g。先將火把花根用開水煎2 h，然后再放入其他藥物煎煮1 h，每日1劑，取汁200 mL，再煎1次，共煎400 mL，早晚各1次。2組患者均治療2個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床指標 治療前、后患者的晨僵時間、關節腫脹、關節疼痛、關節功能等指標。

1.6.2 紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF） 治療前、后空腹采集肘部靜脈血3 mL，使用全自動生化分析儀檢測ESR、RF水平。

1.6.3 炎癥介質指標 治療前、后清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心半徑13.5 cm，離心15 min，取上層血清，使用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）法檢測GM-CSF、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平。

1.6.4 血脂水平 治療前后清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，使用全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平。

1.6.5 PCSK9水平 治療前、治療后清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心半徑13.5 cm，離心15 min，取上層血清，使用ELISA法檢測PCSK9水平。

1.7 療效判定標準 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]比較2組患者的評價臨床療效。臨床緩解：無乏力、無壓痛和關節痛，晨僵<15 min，無關節腫脹，ESR：男<20 mm/h，女<30 mm/h，滿足以上指標≥4項。顯效：晨僵、關節腫脹、關節痛和壓痛、握力，ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，滿足以上指標≥4項。有效：關節痛和壓痛、晨僵、關節腫脹，握力、ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，滿足以上指標≥3項。無效：關節痛和壓痛、晨僵、關節腫脹、握力、ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，滿足以上指標<3項及病情惡化。

1.8 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析;計數資料以百分率表示，組間比較使用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療效果比較 治療后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后臨床指標比較 治療前2組患者各項臨床指標比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者的晨僵時間、關節腫脹、關節疼痛、關節功能記分均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后ESR、RF水平比較 治療前2組患者ESR、RF水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者的ESR、RF水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后炎癥介質指標比較 治療前2組患者的GM-CSF、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者GM-CSF、IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后血脂水平比較 治療前2組患者HDL-C、TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者各項指標水平均升高，且觀察組升高更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者治療前后PCSK9水平比較 治療前2組患者的PCSK9水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組患者PCSK9水平均下降，且觀察組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

RA是一種嚴重危害患者身心健康的慢性疾病，是導致人類喪失勞動能力和致殘的主要原因之一。臨床上治療的主要藥物有緩解病情的AMARDs，緩解癥狀的非甾體抗炎藥、糖皮質激素等，雖然可改善患者的癥狀，減慢病情的發展，但是仍有較多消化道反應、肝功能損害等不良反應[12-13]。中醫藥在治療RA方面有獨特的優勢。

RA屬于中醫學“痹證”范疇，中醫學將此病的發病機制歸為外邪、正虛、瘀血3個方面。風、濕、熱、寒等邪氣閉阻經絡，氣血運行不暢，經脈失養，肢體關節、筋骨以及肌肉等處發生疼痛、酸楚以及麻木等，甚至可導致關節變形、屈伸不利、腫大等。本研究觀察組使用的排毒尪痹湯中，火把花根為君藥，有舒筋活絡、祛風除濕、清熱解毒的作用，有效成分是萜類、酚酸、生物堿、內酯等，有抗炎鎮痛作用和抑制病理性免疫反應的作用;小銅錘止痛和活血化瘀;秦艽和威靈仙舒經絡、祛風濕;娘母良補腎助陽、祛痰解痙、養心安神;茯苓、黃芪、白術、桂枝補氣通陽和健脾祛濕，現代的藥理研究認為黃芪對免疫功能的異常有雙向調節的作用[14];枸杞子滋補肝腎;紅花、雞血藤、牛膝補肝腎、活血祛瘀、強筋骨;淫羊藿祛風除濕和補腎壯陽;甘草緩急止痛、補脾益氣、緩和藥性;川續斷補肝腎、行血脈、續筋骨。諸藥共奏祛風散寒、利濕活血和補腎功效[15]。在本研究中，治療2個月后觀察組總有效率顯著高于對照組，治療后2組患者的晨僵時間、關節腫脹、關節疼痛、關節功能均顯著下降，且觀察組下降更顯著，治療后2組患者的ESR、RF水平均下降，且觀察組下降更顯著，說明聯合類風濕排毒尪痹湯治療RA的治療效果較好，可顯著改善患者的癥狀，降低RF水平，可能是因為抗風濕藥物可快速改善患者癥狀，排毒尪痹湯可以發揮中醫活血化瘀、祛風散寒、補腎益氣、利濕通絡、扶正固本、解毒消腫的功效，從而增強了療效。

RA的發病機制還不明確，但是有研究表明炎癥細胞和炎癥介質在RA的發生、發展中發揮了重要的作用，多種炎癥介質可直接損傷關節，加重病情的進展。GM-CSF是一種聯合獲得性免疫和固有免疫應答的關鍵性調節因子，可活化T細胞、成纖維細胞、內皮細胞以及巨噬細胞等，促進IL-1、TNF-α等炎癥介質的釋放[16]。有研究表明，在關節炎模型小鼠中將GM-CSF基因敲除后，小鼠發生自身免疫性疾病的概率降低[17]。GM-CSF是炎性關節病中的一個關鍵因子，活動期RA患者血清中GM-CSF水平顯著高于緩解期和正常者[18]。還有學者研究認為IL-6水平和RA患者的炎癥反應有較大關系，可監測病情，評估療效[19]。TNF-α是一種炎癥介質，可參與機體免疫反應和炎癥反應，可促進RA的炎癥反應和骨破壞。TNF-α可影響滑膜，襲擊滑膜巨噬細胞和成纖維細胞，促進分泌IL-6、趨化因子、基質金屬蛋白酶等，影響RA的病情發展，表明TNF-α在RA的炎癥病理過程中起重要作用[18]。在本研究中，治療后2組患者的GM-CSF、IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著，說明抗風濕藥聯合排毒尪痹湯可顯著降低GM-CSF、IL-6、TNF-α水平，改善機體炎癥反應，可能是與排毒尪痹湯方劑中主藥火把花根可抑制病理性免疫反應，具有抗炎鎮痛的作用，同時黃芪有雙向免疫調節作用有關，不僅使免疫功能低下狀態恢復正常，還可使免疫亢進恢復正常，從而改善機體的炎癥介質，改善病情。

近年來，RA并發癥和病死率的相關研究逐漸增多。有研究發現，RA患者的死亡與心血管事件有較大關系。RA患者的炎癥反應、血脂異?？稍黾觿用}粥樣硬化風險，促進心血管事件的發生。近年有研究發現PCSK9與血脂代謝有關，可調節LDL-C，同時還參與炎癥介質的分泌表達，從而參與RA的病理變化過程。有研究發現血清PCSK9水平和炎癥反應程度密切相關，炎癥反應可刺激PCSK9表達上調，同時PCSK9通過參與IL-1α、IL-6、TNF-α等炎癥介質的分泌，參與并且加重RA的炎癥反應[20]。有學者研究發現，在RA患者中TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、ApoA、ApoB水平降低。血清PCSK9水平與TC、TG、LDL.C、VLDL-C、ApoB正相關，而與HDL-C、脂蛋白α、ApoA、LDL-C/HDL-C比值、ApoA/ApoB比值、TC/HDL比值不相關[21]。PCSK9可能參與血脂代謝的調節，在脂質的氧化脈粥樣硬化發生發展中起重要作用，可增加RA患者的心血管疾病風險。有研究發現在動脈粥樣硬化斑塊中可檢測到PCSK9表達，PCSK9可能促進脂質的沉積和修飾;還可通過VLDL-C受體、ApoE受體2、ApoB受體調節脂質的代謝[22]。在本研究中，治療后2組患者的PCSK9水平均下降，且觀察組下降更顯著，治療后2組患者的HDL-C、TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平均升高，且觀察組升高更顯著，說明了抗風濕藥聯合排毒王旭湯改善PCSK9水平的效果較好，從而改善炎癥反應和血脂代謝，最終改善患者預后。

綜上所述，排毒尪痹湯治療RA的治療效果較好，可顯著改善患者的癥狀，降低PCSK9水平，改善機體的炎癥介質和血脂水平，在臨床上可廣泛使用。

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（2020-04-22收稿 責任編輯：芮莉莉）