中藥局部外敷聯合內服治療中晚期肝癌的療效觀察

★ 彭玲珍 肖曉敏 吳輝淵 付先鋒 徐婷 葉喜德（.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；.江西中醫藥大學 南昌 330004）

原發性肝癌，以下簡稱肝癌，是目前我國第4位常見的惡性腫瘤［1］。2018年全球癌癥統計報告顯示我國肝癌的發病率及死亡率均高于全球平均水平，我國肝癌死亡人數占全世界肝癌死亡病例數的51 %，嚴重威脅人民的生命健康［2］。目前肝癌治療手段主要有手術、化療、放療、介入、靶向、免疫及中醫藥治療等［3］。統計表明，70 %～80 %肝癌在確診時，就已失去手術機會，且肝癌對放化療不敏感，介入治療耐受性差，靶向治療、免疫治療有效率低，而中醫藥治療作為我國特有的治療手段，可有效改善肝癌患者的生活質量，延長患者的中位生存期，逐漸成為中晚期肝癌的重要治療手段之一［4］。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標準

1.1.1 納入標準（1）參照《原發性肝癌的臨床診斷及分期標準》［5］經臨床或病理學診斷為III期-IV期的原發性肝癌患者；（2）預計生存期超過3個月；入組前1個月未行放療、化療、介入、靶向、免疫治療等其他治療；（3）一般狀況評分KPS評分≥30分，KPS評分標準參照周際昌主編的《實用內科腫瘤學》［6］；（4）無嚴重藥物過敏史；（5）同意接受本方案治療，依從性好，并簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標準（1）繼發性肝癌患者；（2）合并心腦血管、腎、肺、造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者；（3）嚴重并發癥如腹腔內感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔內出血等，預計生存期不足3個月者；（4）一般狀況評分KPS評分≤20分；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）過敏體質，既往對多種藥物嚴重過敏，或對已知藥物成分或其他任何輔料過敏者。

1.2 一般資料 本研究中80例患者均來自本院腫瘤科2018年1月—2019年6月期間門診或住院部診治的中晚期肝癌患者，依據隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組各40例。觀察組男性28例，女性12例；年齡22～68歲，平均（48.78±3.96）歲；TNM分期：IIIa期8例，IIIb期25例，IV期7例；腫瘤類型：巨塊型27例，彌漫型13例；Child-pugh分級：A級14例，B級26例。對照組男性25例，女性15例；年齡19～73歲，平均（50.16±2.73）歲；TNM分期：IIIa期9例，IIIb期23例，IV期8例；腫瘤類型：巨塊型26例，彌漫型14例；Child-pugh分級：A級15例，B級25 例。兩組患者的性別、年齡、分期、腫瘤類型、Child-pugh分級等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 對照組為單純口服中藥湯劑組，具體方藥為：黨參15 g、白術12 g、茯苓10 g、薏苡仁30 g、柴胡10 g、白芍12 g、半枝蓮15 g、半邊蓮15 g、甘草3 g，上述藥物由我院中藥房提供，每日1劑，取汁300 mL，分早晚2次溫服，至少連續服用3個月。同時根據病情變化給予護肝、糾正水電解質平衡等對癥支持治療。

觀察組在對照組治療的基礎上聯合使用消瘤止痛外敷散外用，其中消瘤止痛外敷散的具體方藥為：青黛40 g、雄黃30 g、明礬30 g、芒硝10 g、制乳香50 g、制沒藥50 g、冰片10 g、蟾酥1 g，上述藥物碾磨成粉末后用白醋調勻后外貼于腹部肝區病位皮膚，每日貼敷1次，每次4 h左右，每周連續外敷5 d，休息2 d。用藥至出現嚴重過敏反應無法耐受時停用。

1.4 觀察指標及療效判斷

1.4.1 實驗室指標隨訪并記錄兩組患者治療前、治療3個月后的外周血白蛋白（ALB）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、凝血功能（PT）、CD細胞計數檢測（CD3細胞、CD4細胞、CD4/CD8）及甲胎蛋白（AFP）的波動變化情況。

1.4.2 生活質量評價患者生活質量評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中擬定的標準進行判斷，治療后KPS評分較治療前提高≥10分判定為改善，減少≥10分者判定為降低，KPS評分增加或減少<10分者為穩定。

1.4.3 主要癥狀評價肝癌患者的常見癥狀主要有肝區疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐、發熱等，根據原發性肝癌癥狀分級量化表［7］，分別記為無、輕、中、重4個等級，治療后癥狀等級下降≥2個等級為顯效，下降1個等級為有效，癥狀無變化或加重為無效。

1.4.4 疾病療效標準治療前后通過腹部彩超或腹部CT評估腫瘤大小，按照實體瘤療效判定標準（RECIST標準）［8］中指定的內容分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD），疾病進展（PD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數，有效率=（CR+PR）/總例數。比較兩組患者的腫瘤控制情況及近期療效。

1.5 統計學方法 使用Excel收集整理兩組患者治療前后的各項數據，利用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料用四分表格描述，采用卡方檢驗；計量資料用（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標的變化 兩組患者治療前各實驗室指標均無顯著差異（P>0.05），具有可比性。兩組患者在治療后AFP、ALT、TBil、PT等指標均較治療前出現下降趨勢，Alb指標升高。與對照組比較，觀察組患者治療后，AFP指標組間差異具統計學意義（P<0.05），而Alb、ALT、TBil、PT等變化不大，組間差異無統計學意義（P>0.05）。提示觀察組患者治療后，與對照組患者治療后相比，主要表現在甲胎蛋白顯著下降。另外，兩組患者在治療后CD3細胞、CD4細胞、CD4/CD8等指標，較同組治療前升高，而觀察組患者治療后CD3細胞、CD4細胞、CD4/CD8的升高水平與對照組相對應的組別比較，差異具統計學意義（P<0.05）。提示觀察組患者治療后免疫功能改善。見表1。

表1 兩組患者治療前后實驗室指標比較（±s，n=40）

表1 兩組患者治療前后實驗室指標比較（±s，n=40）

注：與同組治療前比較，＃P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05。

組別 時間 AFP/ng·mL-1 Alb/g·L-1 ALT/U·L-1 TBil/μmol·L-1 PT/S CD3 CD4 CD4/CD8觀察組治療前 1 257±56.32 27.7±3.84 108±12.37 57.9±10.57 19.1±2.42 616±26.54 445±32.16 0.91±0.17治療后 593±36.89＃*33.2±4.05＃ 67±11.71＃ 33.7±8.90＃ 13.8±2.93＃ 2 107±65.33＃*1 436±48.32＃*2.49±0.89＃*對照組治療前 1 182±67.29 27.3±4.11 113±9.92 55.1±11.28 18.2±3.24 598±43.32 427±15.64 1.03±0.32治療后 873±28.66＃ 31.7±4.36＃ 69±8.33＃ 36.8±9.73＃ 14.2±2.65＃ 1 553±34.74＃ 908±31.11＃ 1.76±0.21＃

2.2 生活質量評價 觀察組患者治療后生活質量改善26例，穩定10例，降低4例，而對照組患者治療后生活質量改善15例，穩定16例，降低9例。兩組數據比較差異具有統計學意義（P<0.05），說明觀察組患者生活質量與對照組比較有所改善。見表2。

表2 兩組患者生活質量比較（n=40） 例（%）

2.3 主要癥狀改善情況 觀察組患者治療后主要癥狀中除發熱外（P>0.05），肝區疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐等癥狀的改善情況均優于對照組治療后，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 3。

表3 兩組患者主要癥狀改善情況比較 例

2.4 兩組患者近期療效比較 治療后隨訪觀察組患者CR 0例，PR 19例，SD 14例，PD 7例，有效率47.5 %，控制率82.5 %；對照組患者CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 18例，有效率25.0 %，控制率55.0 %；兩組控制率和有效率分別比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。提示觀察組患者較對照組患者有效率、控制率均升高，近期療效得到改善。見表4。

表4 兩組患者近期療效比較（n=40） 例

3 討論

中醫認為肝癌屬“積聚”“鼓脹”“腹痛”等病證范疇，其病機主要是由七情內傷、飲食勞倦或邪毒內侵致臟腑氣血虧虛，肝氣不舒，脾虛不運，久而氣滯、血瘀、濕熱、邪毒等互結于肝臟所致［9］。中晚期肝癌邪侵日深，耗傷氣血，正氣不足，其病理特點主要表現為正虛邪實，整體屬虛，局部為實?；仡櫧?0年肝癌中醫治療的研究多以單純口服中藥湯劑治療為主。雖已取得些許成果，但總體療效難以令人滿意，若中藥攻伐太過，更會耗傷正氣，如中藥以扶正為主，則祛邪力量不足，“邪之不去，正氣難安”。清代名醫徐靈胎提出：“若其病既有定處，在皮膚筋骨之間，可按而得者，用膏藥貼之，閉塞其氣，使藥物從毛孔而入腠理，通經達絡，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤有力?！币虼?，本研究根據中醫扶正與祛邪、整體與局部相結合的治療原則，創新性的應用中藥局部外敷聯合中藥湯劑內服的方法治療中晚期肝癌患者，取得了較好的臨床療效。

肝癌起病隱匿，病因復雜，病情發展迅速，59 %的中國肝癌患者在確診時已為晚期或終末期［10］，且多數合并慢性病毒性肝炎及肝硬化，5年生存率，其臨床表現主要有肝區疼痛、腹脹、嘔吐、乏力、納差、發熱等。盡管外科手術是肝癌的首選治療方法，但對于大多數中晚期肝癌患者而言，單一治療手段療效有限，多學科、多種治療手段聯合應用仍是當前提高臨床療效的重要方法。丘奕文等［11］通過多中心回顧性隊列研究的方法得出以中醫藥治療為根本，以全身的扶正與局部祛邪相結合，是目前中晚期肝癌治療的可行方案。

本研究中內服中藥湯劑以扶正為主，以恢復肝主疏泄功能為治療原則。方中黨參、白術健脾益氣，茯苓、薏苡仁健脾滲濕，肝以疏為貴，本方選用柴胡、白芍以疏肝柔肝，加用半枝蓮、半邊蓮解毒散結，甘草調和諸藥，諸藥合用共奏“健脾、柔肝、散結”之功。陳燕等［12］的臨床研究也觀察到肝癌術后患者口服四君子湯可以調節機體免疫功能，降低術后復發轉移風險。局部外敷中藥消瘤止痛散則以祛邪散結、行氣化瘀為主?，F代藥理研究表明，以毒攻毒中藥可通過細胞毒作用抑制腫瘤細胞生長、誘導細胞凋亡、調節及增強機體免疫功能、改善腫瘤微環境等機制發揮抗腫瘤的效應［13］。因此，本研究外敷方中選用青黛、雄黃、明礬、蟾酥清肝解毒，芒硝軟堅潤燥，加用制乳香、制沒藥化瘀止痛，冰片促進藥物吸收等。從本研究實驗數據可以看出，觀察組患者在口服中藥湯劑的基礎上配合使用中藥局部外敷后耐受性良好，患者的肝功能、凝血時間無明顯變化，而腫瘤指標顯著下降。觀察組患者的免疫功能進一步提高，且肝區疼痛、腹脹、乏力、納差、嘔吐等癥狀的改善情況均優于對照組。觀察組患者的近期有效率由25 %提高到47.5 %，疾病控制率由55 %提高到82.5 %。因此，中藥外治法與內服湯劑相結合可進一步降低肝癌患者的腫瘤指標，減輕腫瘤負荷，改善患者的免疫功能及主要癥狀，從而提高患者的生活質量，有效延長中晚期肝癌患者的生存期。該方法操作簡單，安全有效，易于讓患者接受。但由于本研究收集樣本數量較少、隨訪時間較短，下一步計劃通過開展大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床研究豐富本研究內容，以期為中晚期肝癌患者提供一種更加科學合理、更為有效的治療方案。