哮喘危險因素對0-3歲反復喘息嬰幼兒氣道炎癥指標的影響

周真 李麗云 龐煥香 郭素華 譚艷芳 李增清

哮喘是任何反復喘息的嬰幼兒均需要考慮的疾病。年幼兒童的哮喘診斷十分困難，早期識別哮喘并進行有效干預，對降低肺功能損害尤為重要。哮喘預測指數(asthma predictive index，API)[1]是臨床中廣泛使用的哮喘預測工具，通過評估反復喘息嬰幼兒具備的哮喘危險因素，來預測未來發生持續喘息的風險。哮喘的病理基礎是炎癥，炎癥存在于哮喘發生、發展的各個階段，危險因素必然與炎癥相關。本研究通過收集2017年10月-2019年10月于廣東省婦幼保健院兒童呼吸科就診的200例反復喘息患兒的臨床資料及呼出氣一氧化氮(FeNO)、外周血嗜酸粒細胞(EOS)、血清總IgE(tIgE)及過敏原特異性IgE(SIgE)結果，通過觀察不同危險因素對氣道炎癥指標的影響，探討危險因素與氣道炎癥狀態的關系。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年10月至2019年10月在我院兒童呼吸科門診就診或住院治療的，過去1年內喘息>=3次的3歲以下患兒，未曾診斷哮喘，2周內未接受糖皮質激素及白三烯受體拮抗劑治療。排除標準：排除其他疾病導致的反復喘息，如支氣管肺發育不良、支氣管異物、先天性心臟病、胃食管反流等。最終選取200例患兒為研究對象，年齡6～36月，其中男137例，女63例。根據患兒病史資料(父母喘息或過敏史，特異性皮炎史)，sIgE及EOS結果，設6個試驗組：父母喘息史或過敏史陽性組(A組，n=23)；特異性皮炎史陽性組(B組，n=27)；吸入過敏原陽性組(C組，n=42)；食物過敏原陽性組(D組，n=28)；無父母喘息史，無特異性皮炎史，吸入或食物過敏原陰性，但EOS≥4%組(E組，n=30)；無父母喘息史，無特異性皮炎史，吸入或食物過敏原陰性，且EOS<4%組(F組，n=50)。另設0～3歲健康患兒20例為對照組。

二、呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測

采用無錫SUNVON公司生產的納庫侖一氧化氮分析儀，采用離線測試法，由專業技術人員按標準規范操作，檢測指標 FeNO (ppb， 1ppb=1×10-9mol/L)。

三、血清過敏原檢測

采用德國歐蒙tIgE、吸入性及食入性過敏原sIgE抗體檢測試劑盒，歐蒙EUROBlotOne 免疫印跡儀及EUROblot判讀軟件組成的檢測系統。過敏原包括塵螨組合(屋塵螨/粉塵螨)、貓毛、狗上皮、蟑螂、真菌組合、雞蛋白、牛奶、蝦、蟹等吸入和食物過敏原共計20種。結果以強度值表示。結果判斷標準：tIgE<100 kU/L為陰性，100～200 kU/L及>200 kU/L為陽性。sIgE濃度<0.35 kU/L為陰性 ，≥0.35 kU/L為陽性。

四、統計學方法

結 果

各組均以男性患兒居多(P>0.05)。3種炎性指標在不同組的比較結果如下：EOS:A、B、C、D、E相互間差異無統計學意義(P>0.05)，均高于F組、對照組(P<0.05)，F組和對照組差異無統計學意義(P>0.05)。tIgE：C、D、E組間差異無統計學意義(P>0.05)，均高于A、B、F組及對照組(P<0.05)，此三組與對照組間差異無統計學意義(P>0.05)。FeNO: C、E間差異無統計學意義(P>0.05)，均高于A、B、D組(P<0.05)，此三組均高于F組(P<0.05)，F組高于對照組(P<0.05)(見表1)。 塵螨致敏的tIgE、 FeNO、EOS均高于其他3類致敏患兒(動物皮屑、雞蛋、牛奶) (P<0.05)；動物皮屑致敏的FeNO高于雞蛋和牛奶致敏患兒(P<0.05)；余三組間未見明顯差異(見表2)。

表1 不同危險因素下血清tIgE水平、EOS計數、FeNO水平的比較

表2 不同變應原致敏的血清tIgE水平、EOS計數、FeNO水平的比較

討 論

哮喘是一種異質性疾病，由多種炎癥細胞及炎癥因子參與，受遺傳、環境等因素影響[2]。炎癥反應存在于哮喘啟動和發展的各個階段[3-4]，認識哮喘危險因素與氣道炎癥的關系，能夠為哮喘的預測、預防、診治及管理奠定基礎。API評價的危險因素包括父母喘息史、特應性皮炎史、吸入或食物變應原陽性、外周血嗜酸粒細胞(EOS)≥4%、與感冒無關的喘息。近些年國內外有較多關于哮喘預測指數(API)與氣道炎癥關系的研究，通常以FeNO作為氣道炎癥標記物，顯示API陽性患兒的FeNO高于陰性者[5-6]。本研究將API中的危險因素獨立開來，探討不同危險因素對反復喘息嬰幼兒的氣道炎癥指標的影響。流行病學顯示父母過敏史(過敏性皮炎/鼻炎)對哮喘患兒也有著顯著影響，本研究中將父母喘息史與過敏史陽性納入同一組危險因素；因家屬主觀誤差等原因，使得“與感冒無關的喘息”這一項準確性不夠，故本次試驗中未納入此項進行研究分析。

FeNO 是一種無創、便捷的生物學標志物，能直接反映氣道炎癥情況，用于氣道炎癥的評估及哮喘的輔助診斷和治療[7]。tIgE不僅能反映哮喘機體的過敏狀態，且能反應氣道炎癥嚴重程度；EOS是過敏反應中的主要效應細胞，可釋放多種炎性介質，在氣道炎癥反應和黏膜損傷中起重要作用[8-9]。

本研究發現在反復喘息嬰幼兒中，5項獨立危險因素對上述3項氣道炎癥指標均有影響。父母喘息史(或過敏史陽性)個體與無危險因素者相比，均有著更高水平的EOS及FeNO。家族遺傳因素是哮喘發病的內在基礎，本研究結果提示，由生物遺傳決定的哮喘特異性體質個體，較普通人有著更高水平的炎癥基礎。其機制可能是編碼炎性反應細胞因子的基因與哮喘易感基因相關聯，從而在哮喘的炎癥觸發和持續過程中起作用[10]。本研究顯示，特異性皮炎史陽性的患兒EOS與FeNO水平，同樣高于無危險因素者，既往研究發現特異性皮炎與哮喘有著相似的特異質遺傳背景，兩者并非獨立存在的疾病。大量流行病學研究證實過敏進程的存在，特異性皮炎陽性患兒哮喘的發生率遠遠高于普通患兒[11]。除遺傳因素外，兒童期環境的變化可以促進基因的表達，環境因素作用于特異性體質的個體，可促進慢性非特異性炎癥反應的發生與發展[12]。環境因素包括煙草暴露、空氣污染、室內外過敏原暴露等，而過敏原是哮喘發生發展的重要危險因素[13]。生長發育中的兒童在不同年齡段的過敏原致敏情況不同[14-15]。本研究結果顯示，0～3歲嬰幼兒的首位吸入變應原是塵螨，其次是動物皮屑；首位食物變應原是牛奶，其次是雞蛋，這與孫麗紅等[16]的研究結果相符。本研究發現，吸入變應原陽性對tIgE,EOS及FeNO的影響更為明顯，尤其是塵螨致敏時，這與國內外的研究一致[17-19]。既往多項研究證實，FeNO與EOS、tIgE水平等嗜酸性粒細胞性炎癥指標有著良好的相關性[20-21],本次研究結果也顯示，在無其他危險因素，但EOS≥4%情況下， tIgE和FeNO水平均明顯增高。

在API中，父母喘息史、特異性皮炎史，吸入過敏原史陽性作為評估哮喘發生風險的主要危險因素，而食物過敏原陽性史、EOS≥4%作為次要因素來評價。本次研究中哮喘危險因素的主次關系和對氣道炎性指標的影響大小并不完全一致，其中吸入變應原陽性、無危險因素但外周血EOS≥4% 對FeNO、tIgE的影響最為明顯，其次是食物變應致敏、父母喘息史或過敏史、特異性皮炎史。分析原因，哮喘的發生發展是一個異常復雜的過程，是遺傳、環境因素等多方面作用的結果，有多種炎癥細胞和炎癥因子的參與；而本研究中選取的只是少部分的炎癥指標作為參考，且每組收集的病例數較少，只能作為一個小樣本量研究的初步探討，仍需更大樣本量及更多的炎癥指標進一步驗證，進一步研究哮喘危險因素與氣道炎癥狀態之間的關系。