不同頻率重復經顱磁刺激對精神分裂癥患者幻聽及認知功能的影響

趙國寧，祝希泉，梁學軍，徐東杰，劉 飛，靳麗娟

精神分裂癥是一種臨床常見的精神疾病，以妄想、幻覺、認知功能損害等為主要表現，對患者的生活質量和社會功能造成嚴重的影響，幻聽和認知功能障礙對患者的影響尤其顯著。目前藥物治療仍是精神分裂癥的主要治療方法，但是在治療依從性差、藥物副作用大、癥狀改善不明顯等情形下，部分患者仍有幻聽癥狀和認知障礙持續存在的現象。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是一種安全無創的物理治療手段，在精神分裂癥的治療中具有一定的效果。近年來，rTMS治療精神分裂癥療效的報道雖多，但不同頻率rTMS對精神分裂癥不同癥狀的療效比較研究報道較少。本研究就不同頻率rTMS對幻聽及認知功能障礙的改善進行臨床觀察。

1 對象和方法

1.1 對象 入組者為2018年1月至2019年12月在本院精神科住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合《疾病和有關健康問題的國際統計分類》第10版（In?ternational Statistical Classification of Diseases and Re?lated Health Problems:Tenth Revision,ICD-10）中精神分裂癥的診斷標準；②年齡18～45歲；③病程≤6年；④聽幻覺量表（Auditory Hallucinations Rating Scale,AHRS）評分≥4分；⑤入組前2周未服用過抗精神病藥物。排除標準：顱腦外傷、腦器質性疾病、嚴重軀體疾病、物質濫用或依賴史、既往或家族史中有癲癇病史者、有金屬植入物者及孕期婦女。共入組患者90例，按照干預模式不同隨機分為三組：高頻刺激組（=31）、低頻刺激組（=29）、偽刺激組（=30）。三組均給予奧氮平治療，在此基礎上，高頻刺激組給予10 Hz rTMS刺激，低頻刺激組給予1 Hz rTMS刺激，偽刺激組給予偽刺激。三組間一般資料比較，差異均無統計學意義（＞0.05）。見表1。

表1 三組間一般資料比較

本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有受檢者或其監護人對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 三組患者入院后均給予奧氮平（江蘇豪森藥業集團有限公司，5 mg/片，國藥準字H20052688）單一藥物治療，起始劑量5 mg/d，2周內逐漸增加到穩定劑量15 mg/d至20 mg/d；研究期間不使用其他抗精神病藥物。在藥物治療的基礎上，采用英國Magstim公司生產的rTMS治療儀輔助治療。在安靜、舒適的治療室內患者平臥，高頻刺激組刺激頻率10 Hz，刺激部位為左側前額葉背外側皮質區（dorso?lateral prefrontal cortex,DLPFC），刺激強度100%運動閾值刺激，持續4 s，間隔26 s；每天20 min，每周5次，共20次；低頻刺激組刺激頻率1 Hz，rTMS線圈放置部位、采用強度、次數等與高頻刺激組相同；偽刺激組給予rTMS偽刺激，rTMS線圈放置部位、采用強度、次數與其他兩組相同，但線圈與頭皮垂直，產生無效刺激。

1.2.2 幻聽評估 于治療前及治療4周后采用AHRS評估患者幻聽癥狀的嚴重程度，共10分，評分越高，幻聽癥狀越嚴重。

1.2.3 認知功能檢測 于治療前及治療4周后應用簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination,MMSE）結合蒙特利爾認知評估量表（montreal cogni?tive assessment,MoCA）評估認知功能狀況。MMSE共有30題，包括注意與計算、記憶力、語言復述、閱讀理解、圖形描畫等11項內容；總分27～30分為正常，21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度認知功能障礙。MoCA包括復制立方體、數字廣度、警覺性任務、語言流暢性測驗、延遲回憶等12項內容，共30題；總分26～30分為正常，0～25分為認知功能障礙。MMSE和MoCA評分越低，提示認知功能障礙越嚴重。

2 結果

2.1 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組用藥情況比較 入組者均完成了4周觀察。奧氮平劑量高頻刺激組為（15.8±3.5）mg/d，低頻刺激組為（16.2±3.4）mg/d，偽刺激組為（15.9±3.7）mg/d；三組服用奧氮平劑量比較差異無統計學意義（＞0.05）。

2.2 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組治療前后幻聽情況比較 治療前，三組間AHRS總分比較差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，三組間AHRS總分均低于治療前。高頻刺激組和低頻刺激組的AHRS總分均低于偽刺激組；低頻刺激組的AHRS總分低于高頻刺激組，均差異有統計學意義（＜0.05）。見表2。

表2 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組治療前后的AHRS總分（±s）

2.3 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組治療前后認知功能情況比較

2.3.1 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MMSE評分比較 治療前，三組間MMSE評分差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，高頻刺激組除語言復述和閱讀理解因子分外，總分和其它因子分均高于治療前，且均高于低頻刺激組和偽刺激組，均差異有統計學意義（＜0.05）；低頻刺激組的總分和地點定向、時間定向、注意與計算、回憶能力、記憶力、語言理解等因子分高于治療前，且高于偽刺激組，均差異有統計學意義（＜0.05）。見表3。

表3 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MMSE評分比較（±s）

2.3.2 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MoCA評分比較 治療前，三組間MoCA評分差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，高頻刺激組除復制立方體和重復句子因子分外，總分和其它因子分均高于治療前，且均高于低頻刺激組和偽刺激組，均差異有統計學意義（＜0.05）；低頻刺激組的總分和連線、動物命名、抽象、連續減7、重復句子、延遲回憶、時間和空間定向力等因子分高于治療前，且高于偽刺激組，均差異有統計學意義（＜0.05）。見表4。

表4 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MoCA評分比較（±s）

3 討論

精神分裂癥常伴有幻聽和認知功能障礙癥狀，相關研究表明，精神分裂癥幻聽與額葉興奮性增加和額顳葉聯絡異常有關，認知功能障礙的生理機制可能與前額葉背外側皮層內的功能障礙及其連接受損有關。對大腦前額葉背側皮層進行rTMS刺激，可以改善幻聽癥狀，也可以改善認知功能障礙。MMSE是最常用的認知障礙篩查量表，其優點是使用方便，但對視空間、抽象思維以及執行功能等能力缺少較有效的評估，因此敏感度較差，易受年齡、社會經濟狀況和教育水平等因素的影響；而MoCA雖然題目相對較難，但敏感性較高、涵蓋的認知領域全面。本研究通過MMSE聯合MoCA能更精確地評估患者的認知功能狀況。

本研究觀察了重復的高低頻率經顱磁刺激在改善精神分裂癥伴隨的幻聽和認知功能障礙中的作用，經過rTMS治療4周后，低頻刺激組的幻聽癥狀比高頻刺激組和偽刺激組改善的更加明顯，與目前研究結果一致。低頻rTMS改善幻聽癥狀的效果要優于高頻rTMS，可能是低頻rTMS在腦組織內誘發出的感應電流能夠直接抑制大腦神經元的活動，從而減少局部腦區的代謝水平及血流，故能更加有效地改善精神分裂癥患者的幻聽癥狀。

經過rTMS治療4周后，針對MMSE的研究發現，高頻經顱磁刺激在注意與計算、記憶力、語言理解、語言表達和圖形描畫等多個方面比低頻刺激組和偽刺激組改善的更加明顯。針對MoCA的研究發現，高頻經顱磁刺激在畫鐘、數字廣度、連續減7、警覺性任務和語言流暢性測驗等多個方面比低頻刺激組和偽刺激組改善的更加明顯。表明高頻rTMS改善認知功能障礙的效果優于低頻rTMS和偽刺激組，這與呂偉、趙春梅的研究結果一致。

總之，高頻和低頻的rTMS均能不同程度的改善幻聽癥狀和認知功能障礙。針對幻聽癥狀明顯的患者優先考慮給予低頻rTMS，而對于認知功能障礙損害嚴重的患者可以優先考慮給予高頻rTMS。本項目研究周期較短，仍需要進一步開展長時程的療效對比觀察。