MELD評分在終末期肝病中的臨床應用進展

張 雪，湯善宏，張 勇

1 終末期肝病

終末期肝病泛指各種慢性肝臟損害所導致的肝病晚期階段，其主要特征為肝細胞功能不能滿足人體的生理需求[1]。本文中終末期肝病主要指成人患者由于各種原因導致的肝硬化、肝衰竭和肝癌。其中基于肝衰竭的病史、起病特點和病情進展速度，將其分為4類：急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭[2]。終末期肝病患者的肝功能處于極度減退的狀態，臨床并發癥多，預后差，死亡率高。

2 MELD評分的起源和驗證

為了評估患者的肝功能以確定患者是否進行經頸靜脈肝內門-體分流術(transjugular intrahepatic por?tosystemic,TIPS)，Kamath PS等[3]對美國4個醫療中心接受選擇性TIPS的231名患者術后的生存率進行了研究，研究發現患者凝血酶原時間的國際標準化比值(INR)、血清肌酐和血清膽紅素是3個月生存率的獨立因素。2001年，該研究團隊通過擴大樣本對該模型進行了驗證，并對公式進行了修正：R=3.8×loge(膽紅素[mg/dL])+11.2×loge(INR)+9.6×loge(肌酐[mg/dL])+6.4×肝硬化病因（0：酒精性或膽汁淤積性肝硬化；1：其他病因導致的肝硬化）。該項研究[4]顯示MELD評分能反映不同肝病嚴重程度以及不同病因的終末期肝病患者的生存率,對短期生存率的預測價值較高。Adnan等[5]對1611名慢性肝病患者進行了研究，通過繪制患者觀察和預測生存曲線評估MELD評分對生存的預測能力,結果顯示MELD評分是慢性肝病異質性人群中期死亡率的有效預后評分。

3 MELD評分在終末期肝病中的臨床應用進展

3.1 預測TIPS后患者存活率 TIPS可能會使某些患者的肝功能惡化并降低患者的生存率，Kamath PS等[3]發現MELD評分可以作為接受選擇性TIPS患者生存率的預測因子，預測患者的早期死亡率可以有效預防靜脈曲張再出血或治療頑固性腹水。盡管MELD評分采用了三項易于獲得的客觀實驗室指標，排除了一些主觀因素的影響，但只基于血清膽紅素及肌酐的濃度、INR這三個客觀實驗室指標的MELD評分也可能會受到其他臨床情況的影響。例如，患者患有某些溶血性疾病時，血清膽紅素濃度升高，相應的導致該患者MELD評分的升高；患者若患有潛在腎病而非肝腎綜合征，血清肌酐升高，引起MELD評分升高而導致對疾病嚴重程度的判斷出現偏差；INR也容易受到血流動力學的影響。因此，為了盡可能保證MELD評分的準確性，應注意個體化原則，對患者進行全面評估之后使用。

3.2 肝臟移植 在2002年2月27日之前，根據患者的器官共享聯合網絡(UNOS)狀態來確定肝移植的順序，因此，在等待名單上花費的時間長短成為患者是否接受肝移植的主要決定因素。2002年2月27日UNOS在為美國肝移植優先分配器官時，分配系統從基于等待時間的系統轉變為基于風險的系統，即MELD評分。自2002年實施MELD評分以來，等待名單上的死亡人數從2001年的2046人大幅下降到2005年的1364人[6]。盡管死亡率的下降部分歸因于可用器官的適度增加(2001年為4671例，2005年為5160例)，但不可否認MELD評分對降低等候名單上的死亡率起到了重要作用。Wiesner Russell等[7]觀察了311名等待肝移植的慢性肝病患者的預后，證實了MELD評分對這些患者3個月死亡率有較高預測價值。MELD評分能夠準確預測等待肝移植患者的死亡率，但用于預測肝移植術后患者的死亡率效果卻不佳[8-11]。由于移植前疾病嚴重程度和移植后結果之間的相關性相對較差,故肝移植前的MELD評分對預測肝移植后的結果的價值不大。Biggins等[12]通過對多個肝移植中心753名終末期肝病患者進行研究發現，聯合MELD和血Na預測生存率準確性明顯高于單獨MELD評分，血Na在120 mmol/L-135 mmol/L之間變化時與死亡率幾乎呈線性關系，并通過統計學方法得到等式MELD-NA=MELD+1.59(135-Na)。

3.3 預測肝硬化患者長期生存率 MELD評分作為衡量患者疾病嚴重程度的客觀尺度，有助于對慢性肝病患者進行管理。MELD評分可以作為失代償期肝硬化患者長期生存的預測指標[13]。MELD評分涉及的4個觀察指標中唯一受人為因素干擾的指標是病因，而Kamath P S等[4]對MELD評分的進一步驗證發現，去掉肝硬化的病因對MELD評分公式的評估準確性并無明顯影響。Angelo I等[14]研究發現：肝硬化患者的年齡及血清Na可獨立于MELD評分評估患者死亡率，在MELD評分中加入上述兩個指標可提高該評分系統預測精確性，并通過建立同歸模型得到iMELD=MELD+(0.3×age)-(0.7+Na)+10。雖然MELD評分對終末期肝病的嚴重程度進行了劃分，但是由于其大多數研究數據均是來源于晚期肝硬化患者，因此MELD用于早中期肝硬化預后評估的價值仍需進一步探討。

3.4 預測有感染、靜脈曲張出血的肝硬化患者的存活率 Alessandria等[15]在對因肝硬化并發感染、腎衰竭而死亡的患者中進行研究發現，MELD評分和肝腎綜合征的類型是患者死亡率的可靠預測因子。食管靜脈曲張破裂出血是一種危及肝硬化患者生命的嚴重并發癥，其兇險程度不容小覷，有研究表明其住院死亡率高達20%-25%[16]。Chalasani等[17]在一項回顧性研究中發現MELD評分和CTP都可以作為靜脈曲張出血患者生存率的準確預測因子，且MELD評分優于CTP評分。

3.5 預測肝功能衰竭患者的存活率 Kremers等[18]的一項研究顯示，MELD評分可以準確預測接受肝移植后的非對乙酰氨基酚相關爆發性肝功能衰竭患者的30天死亡率。然而，在美國一項多中心研究[19]中，對于甲型肝炎誘發的爆發性肝功能衰竭的患者，MELD評分不能準確預測其進行器官移植后的預后。因此，MELD評分是否可以預測爆發性肝功能衰竭患者的存活率這一說法是存在爭議的。慢加急性肝衰竭的一個突出特點是肝病進展迅速，繼發肝外器官衰竭，短時間內死亡率高，患者住院死亡率在50%至66%之間[20]，因此，早期發現肝硬化患者急性加重的誘發因素及肝功能失代償并進行早期干預對逆轉患者病情惡化具有十分重要的意義。乙肝相關的慢加急性肝衰竭占亞洲所有慢加急性肝衰竭病例的80%以上。唐長華等[21]通過研究發現MELD評分與Child-Pugh評分相比能更客觀有效地預測慢加急性肝衰竭病患者的生存率。在歐洲區域，MELD評分已得到驗證，可用于預測肝硬化急性失代償患者的短期死亡率[22]。然而，MELD評分在建立時只納入穩定的肝硬化患者用于模型計算，因此在臨床應用中，僅根據單次的MELD評分，可能無法準確預測慢加急性肝衰竭患者的預后[23]。

3.6 預測酒精性肝炎患者的存活率 酒精性肝炎是由長期過量飲酒引起的急性或慢加急性肝細胞炎性損傷。臨床癥狀可以從無癥狀的輕度肝臟生化指標升高到急性肝功能衰竭。在一項回顧性研究[24]中，對73名確診為酒精性肝炎的患者30天和90天的死亡率進行了調查，發現MELD評分能準確預測酒精性肝炎患者的預后。

4 MELD評分新進展

4.1 納入高密度脂蛋白相關生物學標記物 肝臟在脂質合成、運輸和代謝的幾個階段起著至關重要的作用，肝硬化患者經常發生低膽固醇血癥。Etogo-Asse等[25]對164例急性肝功能衰竭(ALF)和慢加急性肝功能衰竭（ACLF）的危重患者血清脂蛋白水平進行研究，發現非存活者的高密度脂蛋白水平顯著低于存活者，且隨著肝病嚴重程度的增加，脂蛋白水平進一步降低。Trieb等[26]對508例代償性或失代償性肝硬化患者(包括急性慢性肝衰竭)和40例年齡和性別匹配的對照組進行了高密度脂蛋白（HDL-C）相關生物標志物的研究,結果顯示，HDL-C和載脂蛋白A-I(apoAI)對急性失代償期患者的90天死亡率都有很高的診斷準確性(分別為0.79和0.80，與MELD評分的0.81相似)。在計算終末期肝病患者MELD評分時納入高密度脂蛋白相關生物學標記物指標可提高對該類患者預后評估的效能。

4.2 納入身體成分 盡管MELD評分在肝病患者中應用廣泛，但其不能準確反映肝病患者營養或功能狀態的嚴重程度。Hamaguchi等[27]開展了一項回顧性研究，將等待肝移植的173例患者的骨骼肌質量、肌肉質量和內臟肥胖等身體成分納入MELD評分，研究發現與傳統的MELD評分相比納入身體成分后能更準確地預測肝移植等候名單上肝硬化患者的死亡率。納入身體成分后的MELD評分系統可能會為等待肝移植的肝硬化患者帶來更好的結果。

4.3 納入炎癥標志物 慢加急性肝衰竭的始動因子是由細胞因子分泌、氧化應激、免疫功能障礙和感染風險增加驅動的一種全身炎癥反應，故全身炎癥反應與肝衰竭的預后密切相關。肝衰竭相關的炎癥標志物的研究[28]發現，血細胞分布寬度（RDW）、中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）、INR、總膽紅素和血清肌酐是HBV-ACLF預后的獨立危險因素,炎癥標志物RDW和NLR可以乙肝相關的慢加急性肝衰竭患者90天死亡率的獨立預測因子。因此，在終末期肝病患者的MELD評分時，考慮納入相關炎癥標志物可提高對患者的預后評估。

5 結論

MELD評分有助于臨床醫生對終末期肝病患者進行風險分層，選擇更加合理有效的干預手段，提高治療效果,但其發揮的有效性是有限的，但由于MELD分級系統中不包含腹水、出血、肝性腦病等指標，對于肝功能代償良好的早期肝病患者應用價值不大。在MELD評分的基礎上注意其動態變化能更加準確地對終末期肝病患者的預后進行評估。雖然MEDL評分是相對較為理想的肝病預后評估模型，但是其還具有一定的局限性，進一步的修改優化可能會提高預測的準確性。