糖尿病患者肺功能損害的特征及機制研究進展

鄭淑妹 綜述，王鎮山 審校

(1.廈門醫學院附屬第二醫院 呼吸病院 呼吸腫瘤科，福建 廈門 361021；2.大連醫科大學附屬第二醫院 呼吸科，遼寧 大連 116027)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是影響全身的一種常見代謝紊亂，在世界范圍內具有很高的發病率和死亡率。2013年我國慢性病及其危險因素監測顯示，18歲及以上人群DM患病率為10.9%[1]。以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)多見。DM的并發癥主要是代謝、血流動力學和炎癥因子所致的大血管和微血管損傷，導致視網膜病變、腎病、周圍神經病變和截肢，以及危及生命的大血管疾病[2]。龐大的毛細血管網和豐富的膠原和彈性蛋白纖維使得肺臟成為慢性高血糖的潛在目標。近年來大量研究表明，DM患者存在肺功能的損害，而第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)占預計值百分比(percentage of predicted, 占預計值%)下降10%被認為是DM患者全因死亡率的獨立預測因子[3]。本文主要對DM患者肺功能的臨床特征、肺組織的病理變化及肺功能損害的機制進行綜述。

1 DM患者肺功能的臨床特征

1.1 肺功能的改變

1.1.1 肺通氣功能變化

DM患者存在肺通氣功能損傷，主要表現為限制性通氣功能障礙。大量研究表明，DM患者的用力肺活量(forced vital capacity, FVC)和FEV1低于健康人群，部分研究發現DM患者同時具有更低的肺總量(total lung capacity, TLC)、肺活量(vital capacity, VC)、最高呼氣流量(peak expiratory flow, PEF)、最大吸氣壓力和最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation, MVV)。并且證實了DM對肺功能的負面影響與DM類型、年齡、性別、體重指數、吸煙史、肺部基礎疾病及心衰病史無關。有前瞻性研究發現，DM患者發生限制性肺功能損害的風險是非DM患者的1.6倍，而患阻塞性肺功能損害的風險并未增高[4]。拉美裔社區健康研究和哥本哈根城市心臟研究均發現DM組與非DM組相比具有更低的FEV1和FVC[5-6]；在無慢性肺部疾病并且從未吸煙的患者中，多項研究發現T2DM患者存在多個肺功能參數下降，包括VC、FVC、FEV1、PEF、TLC、MVV、最大吸氣壓力、最大呼氣峰流速和最大吸氣流量[7-9]；另外，兩項薈萃分析均一致證實了T2DM患者存在限制性通氣功能障礙[10-11]，其中2010年的薈萃分析觀察到1型糖尿病患者具有相同的肺功能損害[10]。因心力衰竭(heart failure, HF)時肺充血狀態會使得FEV1和FVC下降，而DM患者中出現HF的比例高達15%，以上部分研究未排除潛在的HF對肺功能的影響，但有研究表明DM對肺功能影響與是否合并HF病史無關[12]。

1.1.2 肺換氣功能變化

大量研究表明DM患者同樣存在肺彌散功能下降。薈萃分析結果顯示，DM組患者存在肺彌散量(lung diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO)占預計值%的下降，并且與DM類型無關[10]。在排除了合并心肺疾病及吸煙因素的干擾后，Anandhalakshmi等[8]研究發現T2DM組的DLCO和單位肺泡一氧化碳彌散量(ratio of DLCOto alveolar ventilation, DLCO/VA)均比對照組顯著減少，進一步證實了DM患者存在肺彌散功能的下降。有趣的是，DM患者由坐位轉為仰臥位時DLCO并不隨之增加[13-14]；另外，也有研究表明，即使在靜息狀態下T2DM測得的DLCO與健康組未見明顯差異，但在運動高峰期，肥胖和非肥胖T2DM組與對照組相比DLCO均有所降低[15]。靜息及運動狀態下肺彌散功能間的差異可能是由于肺臟具有巨大的貯備功能所致，當DM對肺彌散功能的負面影響在機體代償范圍內時，患者在靜息狀態下測得的DLCO可沒有明顯變化。

1.2 肺功能的影響因素

1.2.1 通氣功能的影響因素

DM患者的肺通氣功能與血糖控制水平、DM病程及嚴重程度呈負相關。在前瞻性研究中，弗里曼糖尿病研究觀察到血糖控制欠佳的T2DM患者存在多個肺功能參數的下降，該研究表明T2DM患者的空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和血紅蛋白A1c(Hemoglobin A1c, HbA1c)均分別與VC、FVC、FEV1和PEF呈負相關[3]；同樣，在對T2DM患者進行的長約(4.9±0.6)年的隨訪研究發現，血糖控制較差的T2DM患者(至少2次HbA1c年平均值≥7.5%)具有更低的MVV[16]。并且，DM患者的肺功能水平也與DM病程及有無DM并發癥相關。Yeh等[17]研究發現DM患者的FVC和FVC占預計值%隨著DM病程的延長而降低。弗里曼糖尿病研究發現DM并發癥視網膜病變及慢性心臟病與VC占預計值%、FVC占預計值%和FEV1占預計值%獨立負相關[7]。另外，也有研究表明血糖水平與肺功能的負向關聯同樣存在于DM前期患者和正常人群[5,18-19]。

1.2.2 換氣功能的影響因素

肺彌散功能也與血糖控制水平和DM并發癥相關，在合并微血管病變的患者中尤為明顯。有研究表明，HbA1c>7%的DM患者具有更低的DLCO[8]。糖尿病患者存在DLCO下降，這既反映肺泡毛細血管膜的增厚，也反映存在肺血管網的微血管病變。與其他器官一樣，糖尿病似乎通過增加血管壁厚度對肺微循環造成損傷[20]。因此，糖尿病患者DLCO的降低與其他血管并發癥的嚴重程度相關，如視網膜病變、腎微血管病變和糖尿病神經病變[15,21-22]。其中，尿微量白蛋白是發生腎小球微血管病變的最早期的指標之一，有研究表明尿微量白蛋白是DLCO/VA的獨立預測因素[23]。但是由于肺的儲備較大，在同等嚴重的解剖器官破壞情況下，其他器官出現癥狀和殘疾的時間早于肺部。

1.3 肺功能損傷早于DM診斷

許多研究表明DM發病之前即存在肺功能損傷，主要表現為FEV1和FVC的下降。美洲原住民強心研究在代謝綜合征或T2DM發展之前就檢測到肺功能受損[17]，ILERVAS研究也發現DM前期患者存在FEV1占預計值%和FVC占預計值%的下降[18]。而在隨訪研究中，同樣觀察到DM發病前期已經存在肺功能的下降[24-25]。其中，標準化老齡化研究發現，發展為DM的男性病例組在確診為DM之前就具有更低的FEV1和FVC，但差異僅在有吸煙史人群中具有統計學意義[25]。由于吸煙降低了男性獲得的最大FEV1值并且增加其FEV1下降率[26]，故當患者同時具有吸煙史和DM時其肺功能損傷更加明顯。由于DM發病時間點難以確定，故對于在DM發病之前多久開始存在肺功能損傷難以評估，也有研究認為肺功能下降大約在T2DM診斷前1～3年[3]。

1.4 肺功能下降速度

肺功能隨著年齡的增長逐漸下降，有部分縱向研究試圖確定DM是否加快肺功能的下降速率，研究結果因隨訪時間、實驗設計和研究人群的種族背景等差異而有所不同。在隨訪期間從平均11.9年至15年的研究中，結果表明DM患者FEV1及FVC的下降速度并未增快[6,25]。然而，在較短的隨訪間期中，有研究觀察到DM患者存在較快的肺功能下降速度。其中，哥本哈根城市心臟研究在隨訪5年的研究發現，新發的DM患者具有更快的FEV1和FVC年下降率[27]。同樣，弗里曼糖尿病研究在隨訪7年的觀察中發現，T2DM患者的FVC和FEV1的年下降率接近于普通人口的2倍[3]。綜上，DM是否加重患者的肺功能下降速度尚存在爭議。不排除患者在確診DM之前由于高的FPG和IR水平從而加快肺功能下降速度，但患有DM本身可能并不加快肺功能的下降速度。

2 DM患者肺組織的病理變化

DM患者肺組織病理學表現為肺泡上皮和肺毛細血管基板增厚，肺泡間隙縮小，纖維化和微血管病變加重，黏液分泌減少[28]。DM患者尸檢和經支氣管活組織檢查顯示與腎臟相似的肺泡-毛細血管基底膜厚度增加，肺泡壁結節性纖維化[29-31]。在動物的糖尿病肺模型中，研究發現，肺組織肺泡間隔甘油三酯含量升高，細胞內外脂質沉積，巨噬細胞聚集，間隔增厚，膠原纖維和間質基質增加，毛細血管基底膜增厚，氣-血擴散屏障平均厚度增加，并伴有Ⅱ型肺泡細胞形態的改變[32-33]。這些肺間質的改變導致肺的纖維化和硬化，進而導致肺體積及其順應性的減少，從而表現為限制性通氣功能障礙；而肺泡-毛細血管基底膜的增厚和肺纖維改變導致肺泡內部與肺毛細血管內紅細胞之間的氣體交換距離和時間延長，可導致肺彌散能力降低。

3 DM患者肺功能損傷的機制

肺功能降低與DM之間的聯系機制尚不完全明確。目前評價解釋DM患者肺功能損傷的可能病理生理機制包括：胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、低度慢性炎癥、肺泡毛細血管和肺小動脈微血管病變、累及呼吸肌的自主神經病變和肺實質膠原糖基化所引起的彈性回縮喪失。

3.1 IR

DM患者糖代謝紊亂是由于胰島素缺乏、IR或兩種機制共存引起的。多項研究一致表明，IR與肺功能差相關，肺功能損害增加患DM的風險。英國女性心臟與健康研究顯示IR與高齡非DM女性的肺功能(FEV1和FVC)之間存在線性負相關[34]。在一項對75例非DM肥胖女性的研究中，發現IR是FEV1占預計值%的獨立決定因素[35]。瑞典兩項在非DM受試者進行的大型前瞻性研究同樣觀察到了肺功能與IR及DM之間的負向關聯，其中對中年高加索男子的研究發現[36]，低FVC、早期胰島素應答受損和晚期高胰島素血癥均是T2DM的獨立預測因子；另一項研究發現，基線FVC占預計值%與隨訪的IR和DM患病率顯著負相關[37]。

3.2 低度慢性炎癥

低級別慢性炎癥是T2DM病理生理學固有的[38]。血清的高炎癥狀態與肺功能損傷相關。韓國針對不吸煙健康男性受試者的大型研究顯示，最低的FVC占預計值%和FEV1占預計值%四分位數與較高的超敏C反應蛋白水平獨立相關[39]；英國地區心臟研究對4 434例無心血管疾病或DM病史的受試者研究發現，基線FVC、FEV1和FEV1/FVC與血糖水平和炎癥標志物(C-反應蛋白、白介素6和白細胞計數)呈顯著負相關[40]；Yeh等[17]研究發現，DM患者的FVC、FVC占預計值%、FEV1和FEV1占預計值%均隨著C-反應蛋白和纖維蛋白原濃度的增加而降低。在動物模型中，觀察到DM肺組織中氧化應激增加，抗氧化酶SOD活性降低[33,41]。這些結果強化了炎癥標志物與DM患者肺功能下降之間的潛在聯系。

3.3 微血管病變

DM微血管病變包括視網膜病變、腎病、糖尿病足和神經病變，發生率約為53.5%[42]。已有研究表明DM患者靜息及運動狀態下測得的DLCO存在下降[8,13-15]，并且下降程度與微血管病變相關[21-22]。其中，Fuso等[13]研究發現DM的存在是肺毛細血管容積姿勢改變的預測因子，可能反映了仰臥位時上葉肺毛細血管缺乏募集。在動物模型中，Yilmaz等[43]研究發現，肥胖的T2DM大鼠的平均肺血流量、DLCO、膜彌散量和肺毛細血管容積隨年齡增長而下降，在給定的肺血流量下測得的DLCO降低了20%～43%，并且T2DM鼠的肺體積和順應性降低了13%～35%，表現出明顯的限制性肺損傷。

3.4 自主神經病變

神經病變是DM最常見的慢性并發癥之一。包括中樞神經系統病變、周圍神經病變、自主神經病變。在DM患者中，膈神經與周圍神經一樣存在病變。Yesil等[44]研究發現DM前期組和DM組雙側膈神經的波幅均低于健康對照組。也有研究發現，T2DM患者存在呼吸肌力下降，并與肺容量和代謝控制質量密切相關，而呼吸肌耐力下降在合并有微血管并發癥的患者中尤為明顯[9]。部分病例還報告了DM膈神經病變導致膈肌癱瘓，并出現呼吸困難[45]。其中，Rice等[45]研究發現酯藥物可能是治療頑固性膈肌麻痹和表皮內神經纖維再生的有效藥物。

3.5 晚期糖基化終末產物增加

晚期糖基化終產物 (advanced glycation end products, AGEs)是由糖代謝控制中斷產生的穩定共價化合物。已有研究表明AGEs的形成和積聚參與了DM血管并發癥的發病機制[46]，AGEs也可引起肺膠原蛋白和彈性蛋白的非酶糖基化，導致肺彈性降低[2]。正常肺組織能夠表達晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products, RAGE)，RAGE在Ⅰ型肺泡上皮細胞中可能參與了肺上皮細胞的增殖和分化，異常高水平的RAGE表達可能表明肺中存在嚴重的病理生理條件，如急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[47]。AGE-RAGE結合激活病理生理學級聯，導致肺內皮細胞功能障礙、促炎癥效應和細胞凋亡[47]。

4 小 結

綜上所述，目前的證據有力地支持了DM患者存在肺功能損傷，以限制性通氣功能障礙及彌散功能損傷為主要表現。臨床上許多DM患者并沒有表現出呼吸功能障礙等臨床癥狀，這可能是由于肺臟大量的血管和通氣儲備功能彌補了部分的肺功能損傷。然而，在因衰老、高原暴露、吸煙或原發性肺部疾病而使得肺功能儲備減少的情況下，亞臨床肺功能障礙變得明顯。因此，在對DM患者臨床管理中，應關注對肺功能的檢測，加強對患者的血糖管理，以更大限度地保護肺功能。